近幾年全球的新藥研發(fā)處于鼎盛時期，例如一個EGFR靶點目前就有6種藥物上市，幾十種新藥在研。一個PD1/PDL1靶點已有9種藥物上市，十幾個廠家的產(chǎn)品臨床試驗中。在這樣多樣化的藥物治療選擇上，不光患者朋友，甚至是腫瘤醫(yī)生們，都會存在選擇困難。那如何選擇最佳藥物，什么才是衡量同類競品藥物中的金標準！今天就為大家科普剖析一下。

各國的藥監(jiān)局批準一類藥物上市時主要是基于該藥在臨床研究中獲得的療效及安全數(shù)據(jù)。而這些數(shù)據(jù)也成為一個腫瘤藥物的客觀指標，是我們衡量藥物好壞的主要依據(jù)，大家常見的比如：無進展生存時間PFS、總生存時間OS以及相應的風險比HR等。那這些指標具體代表什么意思？哪個指標最管用！

臨床上是指患者從進入隨機分組到患者因任何原因死亡的時間，翻譯過來的意思就是患者通過治療后活了多久：OS越長意味著患者活得越久，是患者和醫(yī)生最關心的問題，也被認為是評估腫瘤臨床獲益的金標準。它包容了所有因素，以最終的患者生存是否延長為判斷標準，是我們藥物研發(fā)中追求的終極目標。

臨床上是指患者從隨機分組到疾病進展或任何原因死亡的時間。通俗講就是患者通過治療后病情沒有進展或耐藥的時間，一般PFS越長，意味著患者有質量的生存時間越長，活得越好。

比如患者朋友常問，我用這個藥能維持多久不復發(fā)？那醫(yī)生會主要會根據(jù)PFS的大小來回答。

PFS在一定程度上可以衡量該藥的一個長期療效情況，同時所需觀察時間短，成本低，是很多研究中設置的主要對比終點。但是不得不承認的是，PFS評價療效也有很大的局限性， PFS的評價先于疾病變化，無法判斷藥物對患者生存的影響。PFS作為主要研究終點，很多時候（特別是TKI靶向藥的研究）更像是探索治療順序的優(yōu)化，而并非OS獲益。

PFS只是患者病程中的一部分，無法整體評估該藥對患者整體患病期間的總影響。比如現(xiàn)在的PD1藥物，在某些研究中，PFS很短，并沒有優(yōu)勢，但堅持進行完整個研究后，接受PD1藥物治療組的患者中位總生存時間卻要明顯高于對照組。也就是患者使用上該藥，無論中間怎樣復發(fā)進展，這類患者的總生存期是整體延長的；還有例子就是OPTIMAL和ARCHER1050研究，該研究里試驗藥物的一線PFS都非常好看，但最終總生存不見得長，比如達可替尼中國總生存數(shù)據(jù)只有31個月，在這種情況下似乎PFS不見得能夠預測長期生存，也就是說短跑選手不一定能跑贏長跑。

細心的患者朋友可能注意到，在很多文章中陳述試驗組和對照組的PFS、OS數(shù)據(jù)時，在數(shù)據(jù)后面都會帶一長串的名詞和數(shù)字。比如下圖中達可替尼：吉非替尼的PFS分別為14.7:9.2個月，后綴有HR（hazard ratio）這個名詞。這個我們稱之為風險比，也是評估試驗藥物獲益程度的一個重要指標。會看這個指標是非常有必要的，因為在比較兩種同類藥物時，如果他們相對同一對照組都有延長，我們除了比較他們各自的PFS和OS的絕對值外，還更要看他們相比對照組各自的相對延長程度。采用HR這樣一個比率性指標后，就可以量化藥好，且好到什么程度這個概念了。

風險比HR的定義是單位時間內試驗組發(fā)生目標事件（進展或死亡）占總體的百分比/單位時間內對照組發(fā)生目標事件占總體的百分比。HR=1，說明試驗組藥物與對照組藥物對目標事件發(fā)生作用相似，HR＜1，說明試驗藥物相比對照藥物可減少目標事件的發(fā)生，HR＞1說明試驗藥物相比對照藥物可以增加目標事件的發(fā)生。HR越小，說明試驗藥物的優(yōu)勢越明顯！比如HR=0.59意味著達可替尼組相比吉非替尼組降低疾病進展風險41%(1-0.59); 還需要科普的一點是，HR后面還有一個（95%CI 0.37-0.57），我們叫作95%的可信區(qū)間，HR＜1并不能完全說明這個藥一定好于對照組，必須95% CI數(shù)值也＜1，P值才會＜0.01或0.05，有統(tǒng)計學差異。有的藥物雖然HR＜1，但是P值并未達到統(tǒng)計學意義的數(shù)值。也依然無法證明該藥一定比對照組好！理論比較拗口難懂，下面給大家舉個例子意會一下。

下圖中，奧希替尼：一代靶向藥的PFS值為18.9:10.2，HR 0.46，即表示相同時間內，奧希替尼組發(fā)生疾病進展的患者比率/一代靶向藥組發(fā)生疾病進展的患者比率=0.46，意味著奧希替尼組相比吉非替尼組降低疾病進展風險54%(1-0.46)，比達可替尼組的41%更高！此外奧希替尼95%CI數(shù)值也＜1，P值＜0.001，,有明確的統(tǒng)計學意義。醫(yī)生就可以十分有底氣的說奧希替尼這個藥在阻止病情進展上要明確優(yōu)于一二代藥物。

但可惜的是，目前上市的幾千種腫瘤藥物中，很多藥物都無法提升患者的OS，因此大家在閱讀一個試驗的研究結果中，如果看到OS有統(tǒng)計學意義的延長，那該藥的價值和地位會非常的不一般！下面我們就以肺癌患者朋友中比較熟悉的EGFR六大靶向藥為例，為大家展示解說一下療效數(shù)據(jù)，并看一下誰才是EGFR-TKI中能提高OS的真格好藥！

目前國內已上市6款EGFR靶向藥，分別是一代TKI吉非替尼（易瑞沙）、厄洛替尼（特羅凱）以及國產(chǎn)藥物?？颂婺幔▌P美納） ，二代TKI阿法替尼（吉泰瑞）和達可替尼（dacomitinib，多澤潤）最后就是三代TKI奧希替尼（泰瑞沙 ，AZD9291），形成1代到3代各家TKI同堂的熱鬧局面。但是藥物PK不看其他因素，最終的療效才是硬實力！

下面的表格是小編為患者朋友們簡單整理的六個藥物的PFS和OS療效指標，選擇的試驗盡量是以亞洲人群為主要研究對象的臨床研究?？梢钥吹皆赑FS上，各代藥物相比對照組都有明確的提高，也提示靶向藥物確實能延緩患者復發(fā)的時間，很大程度上改善了患者的生存質量，而其中，三代的奧希替尼提高的最明顯，直接達到18.9個月的歷史新高。而且參看HR數(shù)值，二代的阿法替尼、達可替尼和三代的奧希替尼，同與一代TKI相比，HR都小于1，其中奧希替尼數(shù)值最小，相對值延長最長，意味著降低風險最多，獲益度更大！

當然PFS不是最主要的，最終還是要比較一下我們的金標準OS，在一代藥物吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼的研究中，試驗組為化療，三個藥物的OS HR值都在1左右，且P值均無統(tǒng)計學差異，相比化療，一代的三個靶向藥對患者的總生存并沒有顯著延長。再看二代阿法替尼和達可替尼，研究對照組都選擇了一代TKI。在阿法替尼的LUX-LUNG7研究中，相比一代藥，OS雖有延長，HR=0.86，但最終的P值并沒有統(tǒng)計學差異。因此并不能認為在影響患者生存這件事上，阿法替尼優(yōu)于一代。另一個二代藥物達可替尼的ARCHER1050研究，雖然在全球人群的OS上有所提升，HR達到0.76，但是95%的置信區(qū)間高值為0.99（很接近1），可以說非常危險地獲得了統(tǒng)計學差異，P值0.0438，也是高的很驚心。轉看中國人群數(shù)據(jù)時，OS相對延長又縮小到6個月，很可能喪失了統(tǒng)計學差異。在改善患者OS方面，一代二代的TKI藥物雖有些許的進步，但杯水車薪！這不得不讓我們心驚！

心有余悸之外，令人稍感欣慰的是，三代的奧希替尼，雖然目前的OS還未完全出爐（患者長期存活拉長了研究戰(zhàn)線），但至少截至現(xiàn)在的數(shù)據(jù)，以及采用國際的OS預測模型（Weibull生存模型）來看，奧希替尼的生存時間沒有重蹈一代二代藥物的覆轍，切實將五年OS提高了一倍！打破靶向無法悍動OS的魔咒！據(jù)說最終結果將在11月初的ESMO全球大會上公布，我們會第一時間跟蹤報道，期待！

不過讀到這，有的資深的患者朋友開問了，目前已經(jīng)確定一代二代靶向藥耐藥后40%-60%的患者會出現(xiàn)T790M突變，那么有這個突變的話我們繼續(xù)使用奧希替尼，整體的OS數(shù)據(jù)會不會比上表中要長呢？對于該問題的回答，我想FLAURA研究和ARCHER1050研究應該可以解釋，因為這兩個研究對比組一代TKI耐藥后如果檢測出T790M突變都可以使用三代TKI。FLAURA研究就是上表中奧希替尼的數(shù)據(jù)依托研究。在該研究中，為了最大程度符合臨床實際而非人為干涉，研究允許對照組（先使用一代TKI藥物）的患者在進展后，如果T790M陽性，可以交叉使用奧希替尼，正是大家考慮的1代序貫3代的治療方案。

下表顯示ARCHER1050研究中，兩組患者后線接受三代EGFR-TKI治療的情況

我們看到在ARCHER1050研究里，達可替尼和吉非替尼組如果耐藥后檢測出T790M都可以使用三代TKI，但我們看到整體比例都不高（9.7% vs 11.1%），其中原因我們在之前的文章里也都提到過，由于一線使用快速進展甚至死亡沒有等到二線治療，耐藥后二次活檢難度大，T790M陽性率低等因素，導致實際二線能夠用上三代TKI的比例其實很低；我們再看ARCHER1050研究里這部分患者，達可替尼序貫三代TKI的患者死亡人數(shù)甚至高于易瑞沙序貫三代TKI的患者死亡人數(shù)，這部分十分幸運的患者（能夠用上三代TKI）OS也只有36.7個月（30.1 to NR）vs NR（NR to NR），甚至還不如易瑞沙序貫三代TKI，換句話說2代序貫三代的模式不一定比一代序貫三代要好！回到我們之前所說的，PFS不一定能夠預測OS，也就是短跑選手跑得快，但不一定跑得遠的道理。

我們再看FLAURA研究，研究設計是允許交叉用藥的，也就是一代TKI組如果耐藥出現(xiàn)T790M突變是可以換到奧希替尼組接受治療的，在這種情況下，一線直接使用奧希替尼組的5年生存率仍然是一代TKI組的整整兩倍以上（31.1% vs 15.5%），也就是說先用三代比用一代序貫三代更好！好藥經(jīng)得起推敲，在EGFR的長河中，我們很快將迎來打破OS魔咒的時刻！

經(jīng)此文，希望大家對于腫瘤療效評價的各個指標有了更全面的研究，在閱讀微信軟文中能更好的理解，能抓住藥物療效的重點。同時以EGFR靶向藥為例，為大家橫向比較了各類TKI藥物，并期待更多可以提高患者生存時間OS的經(jīng)典好藥！