隨著分子檢測(cè)手段從實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)入臨床應(yīng)用，CRC已經(jīng)跨入“分子診斷和治療”的時(shí)代。分子標(biāo)志物能夠協(xié)助CRC的診斷、分期、判斷預(yù)后和指導(dǎo)臨床治療。目前關(guān)于新型分子標(biāo)志物的研究較多，現(xiàn)總結(jié)其中較為常見(jiàn)的分子標(biāo)志物為大家分享。

RAS基因是人類(lèi)腫瘤中常見(jiàn)的癌基因，RAS基因家族由ＨRAS、KRAS和ＮRAS組成。CRC中KRAS突變率為30％～45％，NRAS突變率約為４％。研究顯示KRAS突變可以導(dǎo)致EGF／RAS／RAF／ERK信號(hào)通路不受EGFR的影響而持續(xù)激活，患者表現(xiàn)為抗EGFR治療無(wú)效，甚至是有害。而RAS野生型的晚期CRC患者能從抗EGFR治療中明確獲益，患者的總生存時(shí)間顯著延長(zhǎng)。尤其在左半CRC患者中，化療聯(lián)合抗EGFR治療，患者的中位總生存期可達(dá)55個(gè)月甚至以上。在FOLFOX化療方案加減西妥昔單抗的治療中，KRAS也可作為預(yù)后不良的分子標(biāo)志物。進(jìn)一步有研究顯示，在RAS突變或罕見(jiàn)RAS、BRAF突變的患者中，西妥昔單抗的加入并無(wú)顯著有害。

BRAF是EGFR信號(hào)通路RAS／RAF／MEK／MRK／MAPK中重要的轉(zhuǎn)導(dǎo)因子，參與調(diào)控細(xì)胞生長(zhǎng)、分化和凋亡等多種生理過(guò)程。CRC中BRAF突變率為5％～15％，BRAF突變與近端結(jié)腸和ＭＳＩ相關(guān)。BRAF V600E突變常發(fā)生于MSI和高CIMP患者，BRAF V600E突變的轉(zhuǎn)移性CRC患者預(yù)后差，非BRAF V600E突變的轉(zhuǎn)移性CRC患者預(yù)后良好。但目前缺乏足夠的證據(jù)支持BRAF V600E可作為抗EGFR治療療效預(yù)測(cè)的分子標(biāo)志物。研究人員通過(guò)對(duì)Ⅲ期CRC患者的復(fù)發(fā)情況分析，BRAF可作為癌癥復(fù)發(fā)的分子標(biāo)志物，BRAF突變型CRC患者癌癥復(fù)發(fā)率更高。

PI3KCA為PI3K的催化亞基，參與PI3K／PTEN／Akt／mTOR信號(hào)通路的調(diào)控，是EGFR的下游信號(hào)分子。CRC中PIK3CA突變率為15％～20％，約80％的PIK3CA突變位于第９外顯子和第20外顯子，PIK3CA突變型CRC患者預(yù)后較差。與同基因野生型細(xì)胞相比，PIK3CA突變型CRC將更多的谷氨酰胺轉(zhuǎn)化為α－酮戊二酸，以補(bǔ)充三羧酸循環(huán)并產(chǎn)生ATP，表明靶向谷氨酰胺代謝可能是治療PIK3CA突變型CRC患者的有效方法。越來(lái)越多的研究表明，阿司匹林對(duì)控制CRC總體死亡率的益處可能在PIK3CA突變型CRC中更為顯著。

HER-2是編碼185kDa質(zhì)膜結(jié)合的酪氨酸激酶受體的原癌基因，研究顯示在CRC中約５％顯示細(xì)胞膜過(guò)度表達(dá)HER-2，30％細(xì)胞質(zhì)中過(guò)度表達(dá)HER-2。HER-2擴(kuò)增可能是CRC中MEK-Akt途徑激活的替代驅(qū)動(dòng)。在HER-2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性CRC患者中，曲妥珠單抗和拉帕替尼的聯(lián)合治療具有良好的耐受性和活性。HER-2突變的MSI CRC易受不可逆pan-HER阻斷。伴有Lynch綜合征或Lynch-like CRC，一般以BRAF V600E缺失為特征，但近期研究表明HER-2L755S突變的MSI CRC依賴(lài)于HER-2信號(hào)傳導(dǎo)，Lynch綜合征和Lynch-like CRC的更全面的鑒定需要包括HER-2的突變分析。

血清CEA表達(dá)水平是目前結(jié)直腸癌術(shù)前診斷、分期、指導(dǎo)治療和預(yù)測(cè)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移中最常用、最有價(jià)值的腫瘤標(biāo)志物。研究表明，術(shù)前檢測(cè)血清CEA表達(dá)水平可以改善Ⅱ期結(jié)腸癌分期潛力；手術(shù)切除結(jié)直腸癌原發(fā)腫瘤后，CEA表達(dá)水平正常的患者預(yù)后最好；且術(shù)前血清CEA表達(dá)水平高的患者5年無(wú)病生存率較低，CEA監(jiān)測(cè)腫瘤復(fù)發(fā)靈敏度為92.3%，特異性為96.1%。另外，將1534例結(jié)直腸癌患者術(shù)前血清CEA表達(dá)水平分為5級(jí)：0~1.50、1.50~2.30、2.30~3.98、3.98~8.02、8.02~最大值（ng/mL）；分級(jí)每增加一級(jí)，患者預(yù)后逐漸惡化，甚至在正常范圍內(nèi)，分級(jí)仍可影響結(jié)直腸癌的預(yù)后。

研究表明，結(jié)直腸癌輔助化療開(kāi)始后，CEA表達(dá)水平會(huì)出現(xiàn)短暫的激增，并不表示預(yù)后較差。CEA表達(dá)水平升高的患者復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)更大，特別是術(shù)后12個(gè)月。對(duì)于可切除結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者術(shù)前行新輔助化學(xué)治療，CEA表達(dá)水平減低與無(wú)復(fù)發(fā)生存和總體生存相關(guān)?？汕谐Y(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者，術(shù)后CEA表達(dá)水平≥15 ng/mL是預(yù)測(cè)腫瘤復(fù)發(fā)的良好指標(biāo)，尤其對(duì)術(shù)后前6個(gè)月內(nèi)的CEA表達(dá)水平檢測(cè)。血清CEA表達(dá)水平顯著增高發(fā)生肝轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)增加。可溶性CEA可通過(guò)STAT3（signal transducers and activators of transcription 3）和AKT1-mTORC1（protein kinase beta1-mechanistic target of rapamycin complex 1）信號(hào)通路激活成纖維細(xì)胞，促進(jìn)其向癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞表型的轉(zhuǎn)變，直接啟動(dòng)表達(dá)CEA的癌細(xì)胞的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。CEA和上皮鈣黏附素被認(rèn)為是監(jiān)測(cè)轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的獨(dú)立腫瘤標(biāo)志物，CEA過(guò)表達(dá)改變了p120連環(huán)蛋白的剪接，引起可溶性上皮鈣黏附素的釋放。有研究建議，把抗CEA的單克隆或單鏈抗體作為抗癌藥物或是放射性同位素的載體治療癌癥。

高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MSI-H）的癌癥是由于DNA錯(cuò)配修復(fù)（MMR）基因的突變和/或啟動(dòng)子區(qū)域高度甲基化導(dǎo)致的，MMR基因正是通過(guò)糾正堿基對(duì)在DNA復(fù)制過(guò)程中出現(xiàn)的任何錯(cuò)配/錯(cuò)誤來(lái)編碼正常的蛋白，錯(cuò)配修復(fù)缺陷（dMMR）會(huì)導(dǎo)致基因組發(fā)生10-100倍或更高的遺傳突變頻率，最終導(dǎo)致MSI-H的超突變腫瘤發(fā)生。

MSI-H/dMMR的實(shí)體腫瘤通常具有免疫原性（immunogenic）和廣泛的T細(xì)胞浸潤(rùn)性（T-cell infltration），從而使它們對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）的治療有較高的響應(yīng)作用；MSI狀態(tài)并不能保證免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）會(huì)起作用，但是能夠保證ICIs起作用時(shí)會(huì)有很高的療效。MSI存在于任何不能切除或轉(zhuǎn)移的，微衛(wèi)星不穩(wěn)定性高（MSI-H）或錯(cuò)配修復(fù)缺陷（dMMR）的成人或兒童實(shí)體腫瘤。結(jié)腸癌是常見(jiàn)的具有MSI-H變異可能性的腫瘤。