1921年，加拿大科學(xué)家班廷以狗為實(shí)驗(yàn)動(dòng)物進(jìn)行研究（據(jù)傳，由于經(jīng)費(fèi)不足，當(dāng)時(shí)街上的流浪狗經(jīng)常神秘失蹤），初步揭示了糖尿病與胰島素之間的關(guān)聯(lián)，并榮獲了諾貝爾生理學(xué)和醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。之后，產(chǎn)業(yè)界通過生物工程技術(shù)，逐步實(shí)現(xiàn)了胰島素的體外表達(dá)生產(chǎn)，解決了產(chǎn)量、純度和價(jià)格問題。而學(xué)術(shù)界則在一直孜孜探索糖尿病背后的詳細(xì)發(fā)病機(jī)理。得益于分子生物學(xué)技術(shù)的突飛猛進(jìn)，很多糖尿病相關(guān)的基因已被鎖定，而二代測(cè)序技術(shù)的通量及深度，又進(jìn)一步將胰島素分泌調(diào)控相關(guān)的 SNP 一一解析。今天，我們就來分享一篇文章，講述胰島素分泌調(diào)控與單核苷酸多態(tài)性 SNP 之間的關(guān)系。

文章發(fā)表在《NatureGenetics》：作者先通過 GWAS 分析，發(fā)現(xiàn)了 PAM 基因（酰胺化單加氧酶）上與正常人存在差異的兩個(gè)等位基因 SNP，rs78408340 和 rs35658696。隨后通過電化學(xué)發(fā)光 MSD 技術(shù)測(cè)定了對(duì)應(yīng)的胰島素含量，揭示了其功能表型。發(fā)現(xiàn) rs78408340 的錯(cuò)義會(huì)影響 PAM 的功能：正常情況下，PAM 定位于高爾基體。而發(fā)生錯(cuò)義后，PAM 則會(huì)定位在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上，PAM 蛋白的正確折疊將被干擾，最終阻礙了胰島素的正常分泌。當(dāng) PAM 被基因沉默后，與對(duì)照組相比，β-cell 在高糖條件（攝食之后）下分泌的胰島素顯著下降。這說明 PAM 基因的 rs78408340SNP 參與調(diào)節(jié)了胰腺 β-cell 的胰島素分泌。

無獨(dú)有偶，《Cell》上也有一篇文章采取了相似的研究思路，探索了 FOXO3 基因的 SNP 與 TGF-β 通路細(xì)胞因子分泌調(diào)控間的關(guān)系。發(fā)現(xiàn)攜帶 rs12212067 的 SNP 影響了單核細(xì)胞細(xì)胞因子的分泌，在降低 TNFα 表達(dá)的同時(shí)，促進(jìn)了抑炎因子 IL-10 的釋放。

很多 SNP 并無顯著可見的功能，文章通過基因型加表型分析，發(fā)現(xiàn)了單個(gè) SNP 與糖尿病之間隱藏至深的勾連，也算從眾多碌碌無為、無甚明顯功能的 SNP 之中脫穎而出，實(shí)現(xiàn)了其人生價(jià)值。但生物的適應(yīng)性本就是基因與環(huán)境的匹配磨合。一定生活環(huán)境下的劣勢(shì)基因，換個(gè)時(shí)代，換個(gè)地域，可能反具備生存優(yōu)勢(shì)?？v觀整個(gè)人類歷史，悠悠漫長，衣食無憂僅是近100年，甚至近幾十年的事，漫長的食物不足甚至饑荒年代，對(duì)攜帶 SNPrs78408340 的人群，通過減少胰島素的分泌，相對(duì)其他個(gè)體，也許更適應(yīng)彼時(shí)的代謝需求。與此類似，基因突變導(dǎo)致的鐮刀型紅細(xì)胞貧血癥影響了紅細(xì)胞的攜氧功能，卻在瘧疾肆虐的非洲地區(qū)巧妙地減少了瘧原蟲的侵襲。

SNP，福兮，禍兮？誰又能說得清……不過，倘因糖尿病而早逝的古人活在當(dāng)代，至少能向天再借幾十年。

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參考文獻(xiàn)

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