人體的微生物群集細(xì)菌、古細(xì)菌、病毒、真菌、原生動物和寄生蟲之大成，是人類健康和疾病的重要特征。胃腸道中微生物密集，結(jié)直腸癌是全球第三大癌癥。目前結(jié)直腸癌發(fā)病率在50歲以下個體有所增加，可能與影響腸道微生物群的特定飲食因素和飲食模式有關(guān)。因此，有必要從微生物著眼結(jié)直腸癌的預(yù)防、診斷和治療。

有幾種細(xì)菌對結(jié)直腸癌的發(fā)生可能起作用。具核梭桿菌（Fusobacterium nucleatum）最初在人結(jié)直腸癌樣本的測序研究中被發(fā)現(xiàn)，臨床前模型數(shù)據(jù)證實(shí)具核梭桿菌在結(jié)直腸癌生物學(xué)的方面有多重作用，在體外能促進(jìn)結(jié)直腸癌細(xì)胞的增殖；在小鼠體內(nèi)，有具核梭桿菌的患者結(jié)直腸癌異種移植物增加腫瘤生長率。致癌可能機(jī)制是具核梭桿菌粘附蛋白FadA與結(jié)直腸癌細(xì)胞表面的E鈣粘附素結(jié)合，激活致癌Wnt/β-連環(huán)蛋白信號；還可通過另一種粘附蛋白Fap2與抑制性免疫受體TIGIT（有Ig和ITIM結(jié)構(gòu)域的T細(xì)胞免疫受體）結(jié)合，改變腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞的功能。Fap2結(jié)合一個半乳糖N-乙酰-D-半乳糖胺（Gal-GalNAc）雙糖基序，Gal-GalNAc在許多腫瘤細(xì)胞類型和其它細(xì)胞類型的表面都高表達(dá)，促進(jìn)具核梭桿菌與結(jié)直腸癌細(xì)胞結(jié)合，在結(jié)直腸癌中富集。

具核梭桿菌影響癌變的機(jī)制也包括化療耐受。在結(jié)直腸癌臨床前模型中，具核梭桿菌較多的腫瘤對常用化療藥奧沙利鉑的耐藥率較高，作用機(jī)制是通過在結(jié)直腸癌細(xì)胞上表達(dá)的Toll樣受體4（TLR4）激活細(xì)胞自噬，影響細(xì)胞存活，使腫瘤對奧沙利鉑誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡更有抵抗力

腸毒性脆弱擬桿菌（ETBF）導(dǎo)致腹瀉和胃腸道炎癥，促進(jìn)小鼠結(jié)直腸癌的發(fā)生。最新發(fā)現(xiàn)腸毒性脆弱擬桿菌存在于覆蓋人類結(jié)直腸癌的生物膜和癌前結(jié)腸病變腺瘤中。同樣在臨床前結(jié)直腸癌模型中，基因組島聚酮合酶陽性（pks+）大腸桿菌促進(jìn)腫瘤發(fā)生，并在人結(jié)直腸癌組織中富集。pks陽性的大腸桿菌產(chǎn)生基因毒素大腸桿菌素，DNA烷基化，在結(jié)腸上皮細(xì)胞中產(chǎn)生DNA加合物，誘變DNA損傷，生化分析表明宿主-微生物的相互作用可能導(dǎo)致癌癥。

可能誘發(fā)結(jié)直腸癌的三種細(xì)菌。目前尚不清楚在結(jié)直腸癌發(fā)生過程中的因果關(guān)系和相關(guān)機(jī)制（圖片來源Scinece）

這三個物種中仍有很多值得研究的內(nèi)容，比方說它們的互作是依順序、串聯(lián)還是完全影響結(jié)直腸癌的發(fā)生。除了具核梭桿菌、腸毒性脆弱擬桿菌和pks陽性大腸桿菌對人類健康很重要外，其它微生物也與結(jié)直腸癌有關(guān)。因此，結(jié)直腸癌微生物群研究進(jìn)展所需的寶貴資源是微生物群圖譜。不僅要繪制腫瘤微環(huán)境中存在的微生物，還要繪制它們在腫瘤中所處的位置、如何與宿主相互作用，以及隨腫瘤進(jìn)化到達(dá)和離開的時間。

構(gòu)建這樣的癌癥微生物組圖譜能解決很多問題。例如，一個特定微生物群的存在會對癌細(xì)胞的功能、腫瘤代謝線路、驅(qū)動生長和轉(zhuǎn)移的致癌過程產(chǎn)生什么后果，癌癥對治療是否反應(yīng)和如何反應(yīng)？目前，新興研究領(lǐng)域是了解患者的腸道微生物群是如何影響免疫治療的。

地理、飲食、環(huán)境暴露和生活方式等都會影響個體微生物群的組成，因此在全球范圍內(nèi)收集和研究結(jié)直腸癌隊(duì)列及其元數(shù)據(jù)很重要，有助于了解不同大陸的結(jié)直腸癌患者中出現(xiàn)的糞便、腫瘤微生物組元數(shù)據(jù)和化療毒副作用等一系列有沖突的差異。

一方面，患者群體為研究癌癥和微生物群提供機(jī)會。另一方面，研究健康人群的前瞻性縱向隊(duì)列用于了解增加和降低結(jié)直腸癌風(fēng)險的因素。醫(yī)療健康研究和健康專業(yè)隨訪研究已招募數(shù)十萬人，包括結(jié)腸直腸腺瘤和結(jié)直腸癌發(fā)生前幾十年或者已經(jīng)發(fā)病的不同年齡段人群，都將持續(xù)接受密切觀察。這些縱向研究是為了了解微生物群與結(jié)直腸癌風(fēng)險之間的關(guān)系，以及預(yù)防或保護(hù)的部分。英國國家衛(wèi)生局的腸癌篩查計(jì)劃建立了廣泛的結(jié)直腸癌篩查登記，每兩年從60至74歲年齡段中收集數(shù)百萬份糞便進(jìn)行隱血檢測（FOBT），研究糞便微生物群及隨時間變化與結(jié)直腸癌的相關(guān)性。

在人群的關(guān)聯(lián)評估模型系統(tǒng)中，重點(diǎn)仍然是從微生物群發(fā)現(xiàn)到結(jié)直腸癌診斷和治療。組織培養(yǎng)形成的3D類器官和動物模型等能回答微生物是否以及如何成為疾病的驅(qū)動因素和關(guān)鍵影響因素。類器官來自患者腫瘤組織，通過基因操縱明確患者腫瘤中觀察到的關(guān)鍵基因突變，移植回動物模型，研究腫瘤在體內(nèi)的生長和擴(kuò)散。如果類器官系統(tǒng)還存在基質(zhì)細(xì)胞和免疫細(xì)胞等宿主非上皮細(xì)胞成分，與微生物或微生物代謝產(chǎn)物共培養(yǎng)，直接還原微生物及其產(chǎn)物的作用。對動物模型系統(tǒng)的研究有助于識別特定微生物代謝產(chǎn)物和宿主微生物信號通路，提供治療靶點(diǎn)，對患者進(jìn)行分層和預(yù)后估計(jì)。

縱向前瞻性隊(duì)列和橫斷面研究中收集到的候選微生物和代謝物也可在果蠅、斑馬魚和小鼠等定菌動物模型中做評估。定菌動物完全不含內(nèi)源性微生物或只有小而明確的微生物群落，在揭示微生物及其代謝物對癌癥發(fā)展、癌癥治療效果和毒性的多重影響方面很有用。對健康人類糞便樣本和人體的微生物分離株混合群在結(jié)直腸癌定菌小鼠中進(jìn)行了檢測，發(fā)現(xiàn)多組細(xì)菌可以形成干擾素-γ陽性（IFNγ+）CD8+T細(xì)胞群，促進(jìn)抗腫瘤免疫。同樣，定菌小鼠腫瘤模型也用來評估微生物群是否對癌癥免疫治療無反應(yīng)。從這些研究中，已經(jīng)開發(fā)了一系列單一微生物、微生物群和微生物代謝物，用于提高癌癥治療效果。

疫苗、抗生素和抗病毒藥物、糞便微生物群移植（FMT）和噬菌體療法都能對微生物群和癌癥有作用，反映預(yù)防和治療感染性疾病的范圍。最新原理性研究證明，抗生素甲硝唑能減緩患者來源的異種移植小鼠模型中具核梭桿菌陽性人腫瘤樣本的生長。但抗生素是否可以用于預(yù)防結(jié)直腸癌尚不清楚，因?yàn)榻Y(jié)腸癌性病灶不斷發(fā)展，可能產(chǎn)生抗生素耐藥性。高選擇性抗生素或抗病毒方法或許更可行，因?yàn)閷θ梭w微生物生態(tài)破壞相對較小。糞便移植是將健康個體糞便轉(zhuǎn)移到患者，逐漸被用于治療難治性梭狀芽孢桿菌感染引起的結(jié)腸炎。臨床試驗(yàn)也在嘗試用糞便移植治療肥胖和炎癥性腸病等疾病，還在免疫治療患上嚴(yán)重結(jié)腸炎的部分癌癥患者中進(jìn)行了試驗(yàn)。

除糞便移植外，還嘗試了微生物雞尾酒治療艱難梭菌性結(jié)腸炎和結(jié)直腸癌,目的是利用微生物混合物驅(qū)逐或從患者的腸道或腫瘤中排除與疾病相關(guān)的微生物。疫苗也具有預(yù)防癌癥巨大的潛力，與癌癥相關(guān)的微生物和腫瘤新抗原用于誘導(dǎo)抗腫瘤免疫。對許多致結(jié)直腸癌潛能的微生物來說，它們的毒素、粘附蛋白和外膜蛋白可能做疫苗靶點(diǎn)。此外在結(jié)直腸癌預(yù)防、診斷和治療中，使用微生物群特征信息治療胃腸道微生物，降低結(jié)直腸癌治療的毒性，也很有前景。