炎癥性腸?。↖nflammatory bowel disease，IBD）是慢性免疫介導的胃腸道炎癥性疾病綜合征，造成組織損傷和胃腸道結構和功能的長期損害，通常是不可逆的。通常認為IBD是由遺傳缺陷導致腸上皮屏障的改變引起粘膜免疫系統(tǒng)暴露于腸道菌群，觸發(fā)微生物異常免疫反應?？肆_恩病（Crohn Disease，CD）和潰瘍性結腸炎（Ulcerative Colitis，UC）是IBD最常見的兩種疾病表現(xiàn)形式，二者均是免疫系統(tǒng)激活導致的腸慢性炎癥和潰瘍，但UC一般局限于直腸和結腸粘膜層，CD一般是跨壁的，會向更深層延伸，甚至對從口到肛門的整個消化道產(chǎn)生影響。

CD又稱局限性回腸炎、局限性腸炎、節(jié)段性腸炎和肉芽腫性腸炎，是一種原因不明的腸道炎癥性疾?。辉谡麄€胃腸道的任何部位均可發(fā)生，但好發(fā)于末端回腸和右半結腸，以腹痛、腹瀉、腸梗阻為主要癥狀，且有發(fā)熱、營養(yǎng)障礙等腸外表現(xiàn)；病程多遷延，常有反復，不易根治。UC是一種慢性炎癥疾病，特點表現(xiàn)為直腸與結腸中的連續(xù)黏膜潰瘍，起始于直腸，不同程度地擴展，最長可以蔓延到盲腸。

傳統(tǒng)意義上，IBD發(fā)病率最高的地區(qū)多分布在北美、歐洲和大洋洲，但近年隨著飲食和生活方式的西方化，亞洲、非洲和南美洲的新興工業(yè)化國家的IBD發(fā)病率也開始上升。IBD在西方國家患病率較高，近年略有下降，仍高于0.3%。全球疾病負擔GBD2013研究顯示，2013年全球范圍內(nèi)有超過1050萬的IBD流行病例，近年有增長趨勢，美國2015年國家疾病控制與預防中心顯示，IBD患病人數(shù)約310萬，相當于成年人口的1.3%；受環(huán)境、飲食、腸道傳染源、壓力和生活方式等因素的影響，我國IBD的總體發(fā)病率呈上升趨勢；IBD、UC和CD的發(fā)病率目前分別為1.80、1.33和0.46/100萬人。

研究顯示，IBD發(fā)病受遺傳因素影響較大，迄今為止已鑒定出超過160個獨立的遺傳易感位點。CD和UC都是多基因疾病，NOD2（也被稱為IBD1）基因的遺傳變異與導致CD病發(fā)展的炎癥過程有關。另一個CD病相關基因是ATG16L1，與NOD2一樣，是一個自噬基因，影響細胞內(nèi)加工和細菌成分的清除。與CD和UC疾病發(fā)展相關的基因包括STAT3、JAK2、ICOSLG、CDKAL1和ITLN1。此外，IL10RA和IL10RB基因的突變（分別編碼IL10RA和IL10RB受體蛋白）與家族性早發(fā)性小腸結腸炎有關。

治療IBD患者的主要目標是控制疾病活動，達到緩解狀態(tài)，次要目標是保持這種緩解狀態(tài)，臨床解決辦法通常集中在藥物治療上。然而，截止目前，仍沒有能夠徹底治愈IBD的藥物，治療的主要目標是控制疾病活動、減輕癥狀、延長緩解期、提高患者生活質(zhì)量。市場上用于治療IBD藥物如表1所示，傳統(tǒng)治療藥物如免疫修飾劑包括硫嘌呤類、鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑和甲氨蝶呤等可用于治療瘺管、類固醇戒斷等嚴重性IBD疾??；對IBD的生物治療始于1998年批準的抗TNF單抗——英夫利昔單抗（Infliximab），其它抗TNF制劑劑如阿達木單抗（Adalimumab）、西妥珠單抗（Certolizumab pegol）、戈利木單抗（Golimumab）等相繼上市，藥物效果并非如預期的好，藥物安全性仍是值得關注的問題，市場上用于治療IBD主要包括抗炎制劑、免疫調(diào)節(jié)劑、靶向腸道菌群藥、靶向內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)藥、止瀉劑、細胞治療等。

表1：市場上用于治療IBD的藥物

注：其中*是指藥物獲批本適應癥；**是常用藥但非本適應癥獲批藥；***可控性回腸釋放片和灌腸劑

炎癥是IBD的主要特征之一，因此用抗炎藥物治療是最常規(guī)的方法。抗炎藥可靶向多種炎癥介質(zhì)。廣泛使用的氨基水楊酸鹽和皮質(zhì)類固醇類，靶向炎癥級聯(lián)反應的多個組分。

1. 氨基水楊酸類

氨基水楊酸類是最早用于治療IBD的藥物，在一定程度上幾乎可影響到IBD炎癥級聯(lián)反應的各個點。美沙拉嗪（Mesalazine）是對氨基水楊酸類的活性成分，發(fā)揮多種作用機制，如抑制NF-kB通路；近期研究發(fā)現(xiàn)美沙拉嗪可調(diào)節(jié)PPARγ受體，從而抑制一氧化氮合酶、腫瘤壞死因子α和白細胞介素1和6的產(chǎn)生，發(fā)揮其抗炎作用；自上世紀40年代開始，柳氮磺吡啶類（Sulfasalazine）就開始用于IBD治療中，其含有磺胺成分的磺胺吡啶與美沙拉明一起，增強美沙拉明向結腸的傳遞。然而，也引發(fā)了很多副作用。5-ASA類似物（美沙拉胺、巴沙拉嗪和奧沙拉嗪）代替磺酸鹽組分，通常用于柳氮磺胺吡啶不耐受的UC患者，美沙拉胺可用于多種劑型（灌腸劑、栓劑、顆粒劑或包衣片），而巴柳氮和奧沙拉嗪作為口服膠囊，這類藥物長期使用是安全的。Lialda（TM）是一種基于多基質(zhì)技術的美沙拉胺制劑，用于活動期輕中度UC患者的緩解，它是第一個也是唯一的FDA批準的每日一次口服美沙拉明制劑，治療依從性非常有吸引力。5-ASA制劑通常用于輕度至中度UC的一線治療及緩解，對CD的治療效果尚不清楚。

2. 皮質(zhì)類固醇激素

口服皮質(zhì)類固醇激素首次用于UC治療始于20世紀50年代初，此后不久引入了局部治療皮質(zhì)類固醇，如今，口服、局部和靜脈注射糖皮質(zhì)激素已成為IBD的主要治療手段，能迅速改善中至重度活動性疾病的癥狀，控制UC或CD的急性發(fā)作。然而，眾所周知，這類藥物的副作用明顯，一般僅用于短期防惡化性治療。研究顯示，類固醇在治療CD方面具有依賴性的或具有激素抵抗的疾病。糖皮質(zhì)激素通過抑制多種炎癥基因（包括編碼促炎細胞因子、趨化因子、粘附分子和炎癥酶、受體和蛋白質(zhì)）而起作用，但約30%的患者服用糖皮質(zhì)激素不能達到臨床緩解，該抵抗作用的機制可能與IL-2有關。

3. 細胞因子靶向治療

與其它自身免疫性疾病治療藥物一樣，抗炎性細胞因子藥物，尤其是TNF抑制劑的應用，是IBD治療最重要的進展之一。1998年，Centocor公司上市了英夫利昔單抗（Infliximab，商品名Remicade）用于治療CD，2005年擴大到UC的治療，目前也用于類風濕性關節(jié)炎、強直性脊柱炎及銀屑病關節(jié)炎等其它自身免疫性疾病的治療。除了英夫利昔單抗外，還有三種其他抗TNF-α單克隆抗體用于IBD的治療：阿達木單抗，塞妥單抗和戈利木單抗。盡管目前還沒有比較研究，但英夫利昔單抗，阿達木單抗和塞妥珠單抗似乎在CD中具有較好的療效，特別是在維持緩解方面。然而，高達30％的患者對抗TNF藥物的初始治療無反應。

白細胞介素（IL）類也是IBD治療常用的細胞因子靶標。2016年，F(xiàn)DA批準抗IL-12/IL-23人單克隆抗體Ustekinumab（Stelara）作為首個具有CD治療作用機制的生物制劑。Ustekinumab之前曾用于治療其它兩種自身免疫性疾?。恒y屑病和銀屑病關節(jié)炎。與TNF-α一樣，IL-12是驅(qū)動由Th1細胞誘導的炎癥/免疫應答的炎性細胞因子，從而有助于CD的發(fā)病機理。腸組織中抗原呈遞細胞增加的IL-12產(chǎn)生是CD的標志之一，并且已經(jīng)提出抗IL-12療法作為誘導浸潤到腸粘膜的活化淋巴細胞中的凋亡的方法。CD患者的臨床研究證實，用抗p40（IL-12/IL-23）單克隆抗體治療導致疾病部位的Th1型細胞因子水平降低，并且高劑量與臨床改善相關狀態(tài)和疾病緩解。此外，兩種密切相關的細胞因子——IL-23和IL-27，它們在IBD治療中也是潛在的細胞因子靶標。IL-23與先前被認為是IL-12特有的p40亞基共享，而且在某些IL-12無活性的自身免疫和慢性炎癥模型中有活性。與IL-12不同，IL-23已被確立為驅(qū)動介導腸中慢性炎癥的先天性和T細胞介導的免疫應答。IL-23R基因在全基因組關聯(lián)研究中也被鑒定為IBD基因，進一步證明了IL-23信號通路作為IBD的治療靶標的可能性。IL-27具有獨特的作用于初始T細胞的能力，中和其對IL-12信號傳導的反應能力。作為疾病過程早期的關鍵調(diào)解因子，IL-27可能是IBD治療的有希望的靶點。

IL-18是被鑒定為另一種促炎細胞因子，在誘導Th1應答中起關鍵作用。它的促炎效應延伸到Th1細胞以外，并且還包括對巨噬細胞和TNF-α和IL-1β產(chǎn)生的影響，已有研究發(fā)現(xiàn)IL-18在CD患者的結腸標本中上調(diào)，這些近期的研究結果表明IL-18在結腸炎的發(fā)病機制中起關鍵作用，并且支持IL-18抑制作為治療IBD的合理方法。IL-6可能是CD中延續(xù)慢性腸道炎癥的基本介質(zhì)，由于涉及IL-6的反饋環(huán)，CD4+T細胞能夠在炎癥部位積累并抵抗細胞凋亡，可以通過施用抗IL-6單克隆抗體來破壞該周期。

趨化因子在IBD免疫發(fā)病機理中也發(fā)揮重要作用。研究表明，趨化因子CXCL10或干擾素誘導蛋白-10（IP10）與炎癥有關，并且CXCL10的水平與來自UC患者的結腸活檢中的疾病活性相關；趨化因子受體CCR9是胃腸道免疫系統(tǒng)選擇性靶標，它在α4β7+淋巴細胞上表達，并與其配體TECK（CCL25）一起調(diào)節(jié)T淋巴細胞向腸粘膜的運輸。在小腸上皮細胞中募集到CCR9陽性細胞，因為它們特異性地響應由小腸細胞表達的CCR9配體CCL25。抑制趨化因子合成和分泌或阻斷趨化因子-趨化因子受體相互作用，可以為治療IBD提供新的治療方法。表2總結了用于治療IBD的細胞因子調(diào)節(jié)劑。

表2：靶向細胞因子及趨化因子治療IBD在研藥物

4. 靶向TGF-β1/Smad7系統(tǒng)

轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-β）是包括TGF-β1，TGF-β2和TGF-β3同種型的多效同源二聚體細胞因子家族。這些細胞因子由許多不同類型的細胞分泌，包括B和T細胞、巨噬細胞、血小板，神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細胞等。TGF-β具有一系列的活性，包括抑制免疫反應（通過下調(diào)抗原呈遞細胞和抑制B和T細胞增殖），增強細胞外基質(zhì)蛋白的產(chǎn)生，以及調(diào)節(jié)細胞生長，分化和胚胎發(fā)育。在健康個體中，TGF-β1可抑制腸道中的致病反應，作為粘膜炎癥的負調(diào)節(jié)劑；在患有炎癥性腸病的患者中，TGF-β1表達上調(diào)，但其信號傳導和抗炎作用被與TGF-β受體結合的細胞內(nèi)蛋白Smad7阻斷。因此，阻斷Smad7可作為恢復IBD患者中TGF-β1活性的有效方法。

一種口服Smad7反義寡核苷酸療法Mongersen已經(jīng)在CD小鼠模型和活動性CD患者中進行了評估，并順利通過一項涉及166例克羅恩病患者的II期研究，然而，根據(jù)數(shù)據(jù)監(jiān)測委員會的建議，2017年10月，Mogersen的臨床評估被終止。

5. 針對白細胞運輸?shù)乃幬?/strong>

細胞粘附分子（CAM）是一類屬于Ig超基因家族的細胞表面蛋白，介導淋巴細胞-內(nèi)皮相互作用。在IBD發(fā)病時，CAM可通過幫助循環(huán)的白細胞遷移到腸粘膜中的炎癥區(qū)域來促進炎癥的產(chǎn)生。通過選擇性干擾涉及白細胞富集的機制（整合素、趨化因子受體）來阻斷白細胞遷移至胃腸道中的炎性組織是另一種治療IBD的方法。白細胞向腸道的遷移是由α4整合素介導的。淋巴細胞、單核細胞、嗜酸性粒細胞和嗜堿性粒細胞表達α4整合素粘附分子。α4整合素的亞單位最常與β1和β7亞單位結合，α4整合素的內(nèi)皮配體是血管細胞粘附分子-1（VCAM-1）和粘膜地址蛋白細胞粘附分子-1（MAdCAM-1）。

2008年，F(xiàn)DA批準那他珠單抗（Tysabri）是α4整合素特異性人源化單克隆抗體，用于治療對傳統(tǒng)療法和TNF-α抑制劑的反應不足的中度至重度活動性CD患者。2014年，武田公司Vedolizumab在獲批用于治療成人患有中度到重度活動的UC和CD，Vedolizumab是一種人源化單克隆抗體，可特異性結合α4β7整合素，阻斷其與MAdCAM-1的相互作用，從而抑制記憶性T淋巴細胞穿過內(nèi)皮遷移至發(fā)炎的胃腸實質(zhì)組織。針對IBD的粘附分子開發(fā)的藥物列于表3。

表3：靶向粘附分子治療IBD的在研藥物

6. PPARγ配體

過氧化物酶體增殖劑激活受體（PPARs）是一個作為配體敏感轉(zhuǎn)錄因子的核激素受體家族。PPARγ受體在脂肪細胞中表達，在脂肪細胞中調(diào)節(jié)胰島素抵抗和炎癥素，是抗糖尿病藥物的既定靶點。在胃腸道，PPARγ受體在上皮細胞、巨噬細胞和淋巴細胞上表達，研究發(fā)現(xiàn)其有成為IBD治療靶標的潛力。

噻唑烷二酮類PPARγ激動劑是首個被評估用于該適應癥的候選藥物。在預防性用藥研究中，發(fā)現(xiàn)羅格列酮和曲格列酮均在抑制促炎細胞因子和誘導實驗性結腸炎大鼠模型中的抗炎細胞因子方面有效。然而，由于存在心肌梗塞和與長期使用噻唑二酮類藥物相關的其他嚴重不良事件的風險，研究人員也在試圖尋求其他天然和合成的PPARγ受體作用藥物，如通過PPARγ受體發(fā)揮其抗炎作用的5-ASA類似物。

7. 基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑

基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）是鋅離子依賴性內(nèi)肽酶家族的成員，具有降解細胞外基質(zhì)和基底膜的多種蛋白質(zhì)（如彈性蛋白、膠原、蛋白多糖、層粘連蛋白、纖連蛋白）的功能，在治療IBD和其他炎性疾病方面的初步評估是基于MMPs在結締組織中的重塑作用。然而，后來的研究證實，MMPs還能夠切割和調(diào)節(jié)各種趨化因子、細胞因子、信號分子和粘附分子的表達，從而增加它們作為治療靶標的有效性。在24種MMPs的廣泛家族中，IBD研究最廣泛的是明膠酶（MMP-2和-9）、基質(zhì)溶素（MMP-3和-10）、膠原酶（MMP-1，-8和-13）和巨噬細胞彈性蛋白酶（MMP-12）。越來越多的證據(jù)支持MMP-9的重要致病作用，MMP-9是IBD疾病進展中涉及的血管生成開關的重要觸發(fā)因素。研究表明，CD和UC患者的血清MMP-9濃度與健康控制水平相比有所提高。此外，血清MMP-9水平可用于區(qū)分活動性疾病和靜止性疾病。

8. Janus激酶抑制劑

Janus激酶（成員包括Jak1，Jak2，Jak3和Tyk2）與細胞表面細胞因子受體密切相關，因為后者缺乏酶活性并且需要JAKs磷酸化以傳播細胞因子信號。JAK/STAT信號通路在各種重要的細胞過程中起著關鍵作用，包括細胞生長，分化和增殖以及調(diào)節(jié)性免疫功能，在IBD發(fā)病機制中的作用已被確證。

Tofacitinib檸檬酸鹽是Jak1，Jak2和Jak3的一種口服抑制劑，可阻斷JAK/STAT通路，從而阻斷涉及包含IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15等γ鏈的細胞因子的信號傳導和IL-21。這些細胞因子對于淋巴細胞活化、功能和增殖具有重要作用。2012年，Tofacitinib批準用于治療類風濕性關節(jié)炎，且以UC和CD為適應癥進入晚期臨床試驗評估。在2018年初，Tofacitinib在俄羅斯和日本獲用于UC的治療。JAK抑制劑是IBD治療有希望的方法，相關在研藥物見表4。

表4：JAK抑制劑用于IBD治療的在研藥物

參考資料：

1. Kappelman, M.D. et al. Direct health care costs of Crohn's disease and ulcerative colitis in US children and adults Gastroenterology 2008, 135(6): 1907.

2. Cui, G. and Yuan, A. A systematic review of epidemiology and risk factors associated with Chinese inflammatory bowel disease. Front Med (Lausanne) 2018, 5: 183.

3. Spekhorst, L.M. et al. Retrieved Performance of the Montreal classification for inflammatory bowel diseases World J Gastroenterol 2014, 20(41): 15374.

4. Haag, L.M. and Siegmund, B. Intestinal microbiota and the innate immune system-A crosstalk in Crohn's disease pathogenesis Front Immunol 2015, 6: 489.

5. Barrett, J.C. et al. Genome-wide association defines more than 30 distinct susceptibility loci for Crohn's disease. Nat Genet 2008, 40(8): 955/ Cho, J.H. The genetics and immunopathogenesis of inflammatory bowel disease. Nat Rev Immunol 2008, 8(6): 458.

6. Glocker, E.O. et al. Inflammatory bowel disease and mutations affecting the interleukin-10 receptor. N Engl J Med 2009, 361(21): 2033.

7. Marafini, I. et al.TGF-beta signaling manipulation as potential therapy for IBD Curr Drug Targets 2013, 14(12): 1400.

8. Sedda, S. et al. The TGF-beta/Smad system in IBD pathogenesis Inflamm Bowel Dis 2015, 21(12): 2921.

9. de Mattos, B.R. et al. Inflammatory bowel disease: An overview of immune mechanisms and biological treatments Mediators Inflamm 2015, 2015: 493012.

10. Speca, S. et al. Peroxisome proliferator-activated receptor gamma in the colon: Inflammation and innate antimicrobial immunity. J Clin Gastroenterol 2014, 48(Suppl. 1): S23.

11. Celinski, K. et al. Comparison of anti-inflammatory properties of peroxisome proliferator-activated receptor gamma agonists rosiglitazone and troglitazone in prophylactic treatment of experimental colitis. J Physiol Pharmacol 2013, 64(5): 587.

12. Bertin, B. et al. PPAR-gamma in ulcerative colitis: A novel target for intervention. Curr Drug Targets 2013, 14(12): 1501.

13. O'Sullivan, S. et al. Matrix metalloproteinases in inflammatory bowel disease: An update Mediators Inflamm 2015, 2015: 964131.

14. Matusiewicz, M. et al. Matrix metalloproteinase-9: Its interplay with angiogenic factors in inflammatory bowel diseases. Dis Markers 2014, 2014: 643645.

15. 科睿唯安Integrity，檢索日期：2019年6月26日.