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以往定義膿毒癥（sepsis）為感染所致的全身炎癥反應綜合征（systemic inflammatory response syndrome，SIRS）[1]。鑒于SIRS診斷標準過于敏感而缺乏特異性，且對膿毒癥預后的預測價值有限，《拯救膿毒癥運動：膿毒癥與膿毒性休克治療指南2016》中指出，膿毒癥是宿主對感染的特異性反應失調導致的危及生命的器官功能損害[2,3]。該定義強調"感染所致的器官功能障礙"這一動態(tài)過程，其核心是器官功能障礙。生物標志物在早期識別診斷膿毒癥、病情評價、指導抗生素應用及預后評估方面具有重要意義，如降鈣素原（procalcitonin，PCT）、白細胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、C-反應蛋白（C-reactive protein，CRP）[4,5,6,7]等受到了廣泛的關注。其中除PCT外，其余標志物的臨床應用價值尚存爭議；但PCT水平升高亦見于非感染性疾病狀態(tài)，如嚴重創(chuàng)傷導致的全身炎癥反應綜合征[8]。因此急需發(fā)現(xiàn)具有更好特異性的膿毒癥標志物。2004年，日本學者發(fā)現(xiàn)了一種新的生物標志物可溶性CD14亞型（soluble CD14 subtype，sCD14-ST or Presepsin）[9]，其對膿毒癥的診斷、評估及預后評價顯示了良好的臨床意義，本文對此簡要綜述。

一、Presepsin的生物學特征Presepsin的生物學特征

CD14是脂多糖-脂多糖結合蛋白復合體的受體，參與激活一系列信號傳導通路，活化炎癥級聯(lián)反應，導致全身炎癥反應[10,11]。CD14以膜結合型（mCD14）形式錨定于單核-巨噬細胞表面，或以可溶性（sCD14）形式分布于血漿中[12,13]。當機體受到感染刺激時，sCD14在血漿中被組織蛋白酶D等蛋白酶切割[14]產(chǎn)生一個相對分子質量為13 000的N端片段，即sCD14亞型（sCD14-ST，Presepsin）[15]。

二、Presepsin對于膿毒癥的臨床價值

動物實驗表明，Presepsin產(chǎn)生于細菌感染的吞噬作用，而非單純的炎癥反應。Presepsin水平在盲腸結扎穿孔（cecal ligation and puncture，CLP）模型中顯著增高，而內毒素休克模型中未見上述改變[14]。在CLP膿毒癥模型中，Presepsin水平增高早于IL-6，有助于對膿毒癥的早期診斷及指導治療[16]?；诨瘜W發(fā)光酶聯(lián)免疫法原理的Presepsin分析系統(tǒng)可在21 min內完成檢測，為Presepsin的快速檢測提供了技術保障[17]。因此，Presepsin被認為診斷膿毒癥的良好生物標志物，近年陸續(xù)有令人鼓舞的研究結果。

（一）診斷及病情嚴重度評價

多項研究表明，Presepsin血漿濃度在感染患者中明顯升高，高于非感染性全身炎癥反應綜合征患者或健康人群[10,15,18,19,20,21,22]，Presepsin濃度與PCT水平、序貫器官衰竭（sequential organ failure assessment，SOFA）評分正相關[10,23]，與急性生理與慢性健康評分Ⅱ（acute physiology and chronic health evaluation Ⅱ，APACHEⅡ）亦呈正相關[15,23]。德國MaSep研究[18]、北京朝陽醫(yī)院的一項研究[21]、Shozushima等[15]的研究以及Carpio等[22]的研究均表明，從全身炎癥反應綜合征、普通膿毒癥、嚴重膿毒癥到膿毒性休克患者，Presepsin血漿濃度呈遞增趨勢，組間比較差異有統(tǒng)計學意義；Presepsin水平有助于對膿毒癥進行危險分層[22]（低危：<200 pg/ml、中危：>300 pg/ml、高危：>500 pg/ml、極高危：>1000 pg/ml）。但在Ulla等[19]的試驗中，嚴重膿毒癥與膿毒性休克患者的Presepsin水平與普通膿毒癥患者之間無顯著差異。德國MaSep研究[18]用受試者工作曲線（receiver operating characteristic，ROC）評估Presepsin對嚴重膿毒癥或膿毒性休克的診斷價值，發(fā)現(xiàn)Presepsin的ROC曲線下面積（ROC areas under the curve，AUC）值在不同時間點為0.72~0.84，與IL-6和PCT相比，在整個病程中更具診斷優(yōu)勢。其他試驗有類似結論，Presepsin的AUC值優(yōu)于PCT（0.817 vs. 0.744[10]；0.879 vs. 0.666[15]；0.820 vs. 0.724[21]，P<0.01），表明Presepsin對診斷膿毒癥更具優(yōu)勢；當Presepsin與急診膿毒癥病死率（mortality in emergency department sepsis，MEDS）評分相結合時，診斷膿毒癥的AUC值可達0.952[22]；但Ulla等[19]的試驗中，Presepsin的AUC值低于PCT（0.701 vs. 0.875，P<0.001）。Shozushima等[15]的研究中，取Presepsin 415 pg/ml為界值，診斷膿毒癥的敏感度、特異度分別為80.1%和81.0%；朝陽醫(yī)院的研究[21]中，取Presepsin 317 pg/ml為界值，診斷膿毒癥的敏感度、特異度、陽性預測值和陰性預測值分別為70.8%、85.8%、93.2%和51.6%；Ulla等[19]的試驗中，取Presepsin 600 pg/ml為界值，診斷膿毒癥的敏感度、特異度分別為78.95%和61.9%；Carpio等[22]的試驗中，取Presepsin 581 pg/ml為界值，診斷膿毒癥可達到100%的特異度和61%的敏感度；MaSep研究[18]指出，在病程的不同階段，Presepsin對診斷膿毒癥宜采用不同的界值。

上述研究總體肯定了Presepsin在膿毒癥的診斷、病情嚴重度評價中的臨床意義，但Ulla等[19]的研究存在不一致的結果；同時對Presepsin的診斷界值尚無統(tǒng)一標準，因此有學者陸續(xù)就此進行了薈萃分析。浙江大學附屬第二醫(yī)院的薈萃分析[24]顯示，Presepsin診斷膿毒癥的匯總敏感度、匯總特異度、診斷優(yōu)勢比分別為0.77、0.73和14.25，sROC曲線上的AUC值為0.8598，Presepsin對膿毒癥具有中度的診斷價值；該研究指出，Presepsin與其他生物標志物結合，將更有利于膿毒癥的診斷，值得進一步研究。中日友好醫(yī)院的薈萃分析[25]，Presepsin診斷膿毒癥的匯總敏感度、匯總特異度、陽性似然比、陰性似然比和診斷優(yōu)勢比分別為0.83、0.81、4.43、0.21和21.56，sROC曲線上的AUC值為0.89，充分肯定了Presepsin對膿毒癥的診斷價值。

（二）指導抗生素治療

膿毒癥一旦確診應盡早開始使用抗生素，合理的抗生素治療有助于縮短住院時程、降低治療費用及改善總體預后。在一項由意大利學者完成的使用白蛋白進行膿毒性休克液體復蘇的臨床試驗（albumin Italian outcome sepsis trial，ALBIOS）[26]中，入選997例嚴重膿毒癥及膿毒性休克的患者，Presepsin水平下降見于血培養(yǎng)陰性（-17%）或血培養(yǎng)陽性但初始得到合理抗生素治療（-18%）的患者；血培養(yǎng)陽性、初始未得到合理抗生素治療的患者，在第7天Presepsin水平顯著增高（＋24%，P=0.002）；局部組織培養(yǎng)陽性的患者亦有類似結果。Endo等[27]的研究入選了103例膿毒癥患者，以7 d后SOFA評分的變化區(qū)分預后良好和預后不良組，預后不良組的PCT、CRP、IL-6水平均呈下降趨勢，但Presepsin水平同基線對比無明顯下降；預后不良組的抗生素治療時程明顯長于預后良好組（16.5±7.9 d vs. 10.6±5.3 d，P=0.0021）；以APACHEⅡ評分的變化區(qū)分預后良好和預后不良組亦觀察到類似結果，預后不良組中，僅Presepsin水平同基線對比無明顯下降，該組的抗生素治療時程明顯長于預后良好組（14.9±8.3 d vs. 10.0±3.7 d，P=0.0145）。上述研究表明，Presepsin有助于監(jiān)測膿毒癥的治療，其水平變化能夠反映抗生素治療是否恰當。

（三）預后評價

現(xiàn)有研究表明Presepsin有助于對膿毒癥的預后評價。意大利Serge Masson等學者從ABLIOS試驗中隨機選擇了100例收住重癥監(jiān)護病房（intensive care unit，ICU）的嚴重膿毒癥及膿毒性休克患者（50例存活，50例死亡），在膿毒癥早期（研究第1天），死亡組患者Presepsin水平明顯高于存活組患者（2269 pg/ml vs. 1184 pg/ml，P=0.0015），而早期PCT水平在兩組間差異不明顯；隨著時間的推移，死亡組Presepsin水平呈上升趨勢，幸存組呈下降趨勢，兩組間差異愈加明顯；至第7天，死亡組中位Presepsin水平升至2551 pg/ml，幸存組則降至974 pg/ml（P<0.005），而兩組患者PCT水平均呈下降趨勢，且程度相似；該研究發(fā)現(xiàn)Presepsin是唯一一個與ICU病死率、28 d病死率及90 d病死率相關的獨立變量；在膿毒癥早期（研究第1天），其對ICU存活率、28 d存活率及90 d存活率的預測價值明顯高于PCT（Presepsin的AUC值分別為0.69、0.72及0.66，對應PCT的AUC值分別為0.56、0.55及0.53），隨著病程進展，Presepsin對膿毒癥的預后風險評估的準確性仍明顯優(yōu)于PCT[28]。將上述樣本量擴大至997例嚴重膿毒癥及膿毒性休克的患者，仍觀察到類似結果，即基線Presepsin水平是與ICU病死率及90 d病死率高度相關的獨立變量[26]。MaSep研究[18]中，Presepsin對30 d或6個月病死率有良好的預測價值，其預后風險評估的準確度與IL-6無顯著差異（P>0.05），但優(yōu)于PCT、CRP。Ulla等[19]研究顯示，死亡患者與幸存患者的基線Presepsin水平存在明顯差別（4232.4 pg/ml vs. 3451.2 pg/ml，P=0.04），其與膿毒癥患者的60 d病死率相關。Carpio等[22]研究顯示，Presepsin水平與30 d病死率顯著相關（P<0.01），用ROC曲線評估Presepsin對30 d病死率的預測準確度，Presepsin的AUC值為0.743，當Presepsin與MEDS評分相結合時，其AUC值可達到0.878；用Presepsin 825 pg/ml為界值繪制存活曲線，發(fā)現(xiàn)Presepsin能良好地預測死亡分組（HR：8.81，P<0.01）。朝陽醫(yī)院的研究[21]有類似結論，基線Presepsin水平是膿毒癥患者28 d病死率的獨立預測因素，AUC值為0.658，當Presepsin與MEDS評分或APACHEⅡ評分相結合時，其對膿毒癥患者28 d病死率的預測價值進一步提高，AUC值可分別達到0.731和0.734。

三、不足

綜上所述，Presepsin檢測方法方便快捷，在膿毒癥的早期診斷、病情嚴重度評價、指導抗生素治療及預后評估方面顯示了重要的臨床價值，但現(xiàn)有研究結果未給出統(tǒng)一的診斷界值。新近的兩項研究[29,30]發(fā)現(xiàn)，在急性腎損傷≥3級（衰竭期、功能喪失期及終末期）的患者中，膿毒癥組與非膿毒癥組Presepsin水平無明顯差異，而在風險期及損傷期，膿毒癥組的Presepsin水平顯著高于非感染組，提示Presepsin水平受腎功能影響，對嚴重腎功能不全的患者，Presepsin對膿毒癥的診斷價值下降。另有研究表明，Presepsin水平隨年齡增大而增高，年齡因素會影響Presepsin判讀[31]。已知CD14是脂多糖-脂多糖結合蛋白復合體的受體，而脂多糖是G-細菌細胞壁的成分之一，由此容易猜想Presepsin對G＋菌所致的膿毒癥是否具有鑒別診斷意義？對此，Endo等[20]的研究顯示，取Presepsin 600 pg/ml為界值，對G＋菌和G-菌單獨感染的診斷敏感度分別為95.5%和77.8%，對G＋菌和G-菌混合感染的診斷敏感度為94.7%，對細菌和真菌混合感染的診斷敏感度為100%；其血漿濃度在G＋菌和G-菌單獨感染組之間無顯著差異（P=0.532）。上述問題有待進一步研究，以更好地發(fā)揮Presepsin對膿毒癥的臨床價值