跨越22年的經(jīng)典藥物需要具備哪些“修養(yǎng)”才能擔(dān)得起全球首個(gè)腫瘤靶向藥物的盛名？且看利妥昔單抗的表現(xiàn)！

開啟腫瘤靶向治療時(shí)代，

改變淋巴瘤治療模式

1997年，自首個(gè)以CD20為靶點(diǎn)的腫瘤靶向藥物利妥昔單抗（美羅華）獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)用于治療復(fù)發(fā)或難治性低度惡性或?yàn)V泡性B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤之后，腫瘤靶向藥物如雨后春筍般涌現(xiàn)，推動(dòng)腫瘤進(jìn)入了靶向治療新時(shí)代。

利妥昔單抗是一種抗CD20單克隆抗體，可特異地與跨膜抗原CD20結(jié)合，通過抗體依賴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用等多重機(jī)制殺滅淋巴瘤細(xì)胞。利妥昔單抗的問世帶來了B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤治療模式的巨大變化：從傳統(tǒng)化療（含蒽環(huán)類藥物的聯(lián)合方案，特別是CHOP方案）轉(zhuǎn)為利妥昔單抗聯(lián)合化療（R-CHOP方案），并徹底改變了淋巴瘤的治療局面。

改變源于確切的臨床療效。GELA LNH-98.5研究納入399例60~80歲的彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）患者，隨訪10年結(jié)果顯示，與CHOP組相比，R-CHOP組中位無進(jìn)展生存（PFS）延長3.6年，中位總生存（OS）延長4.9年，中位無病生存（DFS）絕對獲益＞6.6年（3.4年 vs 未達(dá)到），10年P(guān)FS率（20.1% vs 36.5% ，圖1）、10年OS率（27.6% vs 43.5%，圖2）、10年DFS率（42.6% vs 64.3% ，圖3）顯著提高^[1]，該結(jié)果為DLBCL患者帶來了治愈希望。

圖1 CHOP組與R-CHOP組患者的無進(jìn)展生存情況

圖2 CHOP組與R-CHOP組患者的總生存情況

圖3 CHOP組與R-CHOP組患者的無病生存情況

無獨(dú)有偶，真實(shí)世界研究也印證了利妥昔單抗是DLBCL治愈基石的價(jià)值：研究者對加拿大British Columbia省不同治療時(shí)代（利妥昔單抗上市前后）DLBCL患者的生存狀況的分析結(jié)果顯示，2年OS率從利妥昔單抗上市前的53％顯著提升至78％^[2]。

除DLBCL患者獲益之外，利妥昔單抗治對于濾泡性淋巴瘤（FL）患者同樣有效。M39021研究顯示，利妥昔單抗聯(lián)合化療較單純化療能顯著改善4年OS率（77% vs 83%），延長中位至疾病進(jìn)展時(shí)間（15個(gè)月 vs 34個(gè)月），總有效率達(dá)81%，其中完全緩解率為41%^[3]。由此可見，利妥昔單抗的應(yīng)用突破了傳統(tǒng)化療的瓶頸——不能延長FL患者OS，顯著減少復(fù)發(fā)，為老年患者提供高效、安全的治療選擇。

基于一系列堅(jiān)實(shí)的循證證據(jù)，國際權(quán)威腫瘤診療指南[包括歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會（ESMO）、美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南]一致推薦，利妥昔單抗聯(lián)合化療作為B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤的一線標(biāo)準(zhǔn)治療。

延續(xù)全球佳績，造福中國患者

2000年，利妥昔單抗正式進(jìn)入中國市場，其適應(yīng)證包括：

• 復(fù)發(fā)或耐藥的濾泡性中央型淋巴瘤（國際工作分類B、C和D亞型的B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤）的治療。

• 先前未經(jīng)治療的CD20陽性III-IV期濾泡性非霍奇金淋巴瘤，患者應(yīng)與化療聯(lián)合使用。

• CD20陽性彌漫大B細(xì)胞性非霍奇金淋巴瘤應(yīng)與標(biāo)準(zhǔn)CHOP化療（環(huán)磷酰胺、阿霉素、長春新堿、強(qiáng)的松）8個(gè)周期聯(lián)合治療。

隨著臨床上R-CHOP方案治療DLBCL 的逐漸普及，相關(guān)國內(nèi)臨床研究也增多。2014年發(fā)表的一篇文章對我國10年來采用R-CHOP方案一線治療DLBCL的效果進(jìn)行了匯總，總有效率均可達(dá)80％以上，患者1、3 和5 年OS率分別為85.9%、75.0%和52.0%，相較于CHOP方案（1、3 年OS率為76.2%和54.9%）明顯增加^[4]（表1）。

表1 中國彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤患者一線治療的方案和療效

在真實(shí)世界研究中，一項(xiàng)全國多中心、前瞻性研究于2011-2016年從24個(gè)中心納入283例初治DLBCL和31例初治FL患者來評估利妥昔單抗聯(lián)合化療的療效，結(jié)果顯示：DLBCL患者的3年OS率為90%，3年P(guān)FS率為59％；FL患者的3年OS 率為93%，3年P(guān)FS率為46％；利妥昔單抗聯(lián)合化療的耐受性良好。中國DLBCL和FL患者的一線治療利妥昔單抗聯(lián)合化療是有效和安全的^[5]。

目前，我國國家衛(wèi)生健康委員會發(fā)布的《淋巴瘤診療規(guī)范》、中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO）指南工作委員會組織編寫的《CSCO淋巴瘤診療指南》等權(quán)威指南均一致推薦，利妥昔單抗聯(lián)合化療作為B細(xì)胞性非霍奇金淋巴瘤的一線標(biāo)準(zhǔn)治療。例如，《淋巴瘤診療規(guī)范（2018版）》關(guān)于Ⅰ和Ⅱ期DLBCL初始治療建議，對于Ⅰ和Ⅱ期無大腫塊患者，可選擇R-CHOP方案化療3~4周期 放療，或R-CHOP方案化療6周期±放療；對Ⅰ和Ⅱ期有大腫塊患者，可選擇R-CHOP方案6~8周期±放療。

關(guān)注可及性，經(jīng)典原研藥惠及更多中國患者

抗腫瘤藥物除了關(guān)注療效和安全性，還有一些社會因素不可忽視。據(jù)2017年中國淋巴瘤患者生存調(diào)查顯示，中國淋巴瘤患者診療存在的主要問題為：跨省就醫(yī)就診患者以中低收入人群為主；在使靶向/免疫藥物治療的過程中，40%的自費(fèi)金額超過家庭收入的三倍。由此可見，經(jīng)濟(jì)因素制約了淋巴瘤的診療，可及性、支付問題亟待被解決。在藥物可及性方面，利妥昔單抗的表現(xiàn)如何？

早在2015年，世界衛(wèi)生組織（WHO）基于利妥昔單抗在臨床療效、安全性和藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)的卓越表現(xiàn)，已將其列入《世界衛(wèi)生組織基本藥物示范目錄》。

2016年，關(guān)于利妥昔單抗的中國藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究證實(shí)，該藥聯(lián)合化療用于非霍奇金淋巴瘤具有優(yōu)異的成本效益，相比傳統(tǒng)化療不僅可帶來額外的生存獲益，增量成本也低于WHO推薦成本效益的閾值判斷標(biāo)準(zhǔn)。

2017年，利妥昔單抗被納入國家醫(yī)保藥品乙類目錄，成為通過國家談判進(jìn)入國家醫(yī)保目錄的第一批創(chuàng)新靶向藥物。根據(jù)國家談判后確定的醫(yī)保價(jià)格，100 mg利妥昔單抗的價(jià)格為2294元。值得一提的是，利妥昔單抗另有500 mg的規(guī)格，其價(jià)格為7866元，為患者提供了更優(yōu)惠的選擇。

2018年國家降低關(guān)稅后，利妥昔單抗的研發(fā)生產(chǎn)機(jī)構(gòu)羅氏制藥又主動(dòng)降低利妥昔單抗的出廠價(jià)格，進(jìn)一步減輕了患者負(fù)擔(dān)。綜合各地醫(yī)保落地情況與患者實(shí)際治療方案，患者使用原研利妥昔單抗的1年自費(fèi)部分約為32000~44000元，與國產(chǎn)利妥昔單抗生物類似藥的每年自費(fèi)差別為1000~10000元左右不等，讓這一跨越22年的經(jīng)典原研藥惠及更多中國患者。

表2 利妥昔單抗原研藥與仿制藥的價(jià)格比較

結(jié)語

22年來，作為全球首個(gè)腫瘤靶向藥物的利妥昔單抗在抗擊淋巴瘤道路上砥礪前行：它的問世，讓全球患者看到了治愈的希望；它引入中國，讓中國患者切實(shí)受益?，F(xiàn)如今，利妥昔單抗已納入中國國家醫(yī)保報(bào)銷目錄，藥物可及性、可支付性進(jìn)一步提高，充分詮釋了這一經(jīng)典藥物的價(jià)值。相信未來，利妥昔單抗將惠及更多中國患者，讓經(jīng)典延續(xù)。

參考文獻(xiàn)

[1] Coiffier B, Thieblemont C, Van Den Neste E, et al. Long-term outcome of patients in the LNH-98.5 trial, the first randomized study comparing rituximab-CHOP to standard CHOP chemotherapy in DLBCL patients: a study by the Groupe d'Etudes des Lymphomes de l'Adulte[J]. Blood. 2010;116(12):2040-5.

[2] Sehn LH, Donaldson J, Chhanabhai M, et al. Introduction of combined CHOP plus rituximab therapy dramatically improved outcome of diffuse large B-cell lymphoma in British Columbia[J]. J Clin Oncol. 2005;23(22):5027-33.

[3]Marcus R, Imrie K, Solal-Celigny P, et al. Phase III study of R-CVP compared with cyclophosphamide, vincristine, and prednisone alone in patients with previously untreated advanced follicular lymphoma[J]. J Clin Oncol. 2008;26(28):4579-86.

[4] 中華血液學(xué)雜志. 2014年4月第35卷第4期.

[5]Wu JQ, Song YP, Su LP, et al. Three-year Follow-up on the Safety and Effectiveness of Rituximab Plus Chemotherapy as First-Line Treatment of Diffuse Large B-Cell Lymphoma and Follicular Lymphoma in Real-World Clinical Settings in China: A Prospective, Multicenter, Noninterventional Study[J]. Chin Med J (Engl). 2018;131(15):1767-1775.