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應(yīng)如是，本科畢業(yè)于清華大學(xué)生物系，后于醫(yī)科院藥物所從事抗高血壓及抗腦缺血藥物研發(fā)，曾公派訪問美國哥倫比亞大學(xué)神經(jīng)學(xué)系，現(xiàn)在業(yè)界從事營養(yǎng)健康領(lǐng)域研發(fā)。 （作者按：謹(jǐn)以此文獻(xiàn)給我的2007到2011）
屠呦呦得獎了。不出意料的，大家又開始討論中西醫(yī)藥的老話題。先是輿論為中醫(yī)藥的勝利歡欣鼓舞，接著專業(yè)人士們出來分辨，說青蒿素的諾獎其實(shí)是授予現(xiàn)代醫(yī)學(xué)，再接著，屠呦呦在領(lǐng)獎時(shí)發(fā)表了題為《青蒿素的發(fā)現(xiàn)——中醫(yī)給世界的禮物》的演講。
那么，青蒿素的發(fā)現(xiàn)和開發(fā)到底應(yīng)該感謝誰呢，筆者謹(jǐn)以有限的藥學(xué)知識，嚼嚼這個梗。如果非要套用經(jīng)典研究模式，那么青蒿素的開發(fā)是標(biāo)準(zhǔn)的天然產(chǎn)物研發(fā)。
天然產(chǎn)物指的是來自天然生物的化學(xué)物質(zhì)，廣義上也可以經(jīng)由化學(xué)合成而來。這些物質(zhì)是有著明確的化學(xué)結(jié)構(gòu)的化合物單體，這與傳統(tǒng)藥物的復(fù)雜體系截然不同。但是單體與整體又是不可割離的：傳統(tǒng)藥物整體所表現(xiàn)出來的藥理活性，是其所含主要活性天然產(chǎn)物的宏觀表現(xiàn)。反過來講，傳統(tǒng)藥物的治療經(jīng)驗(yàn)提示可以從中分離出具有相應(yīng)活性的單體化合物。這就是包括青蒿素在內(nèi)的許多天然產(chǎn)物在發(fā)現(xiàn)階段（discovery）所憑借的理論依據(jù)，也是屠呦呦感謝中醫(yī)的最主要原因。
但是，發(fā)現(xiàn)靠譜單體不太容易。通常這些化合物在全株植物中的含量非常低，不同溶劑輪番萃取后，十幾公斤原料不見得能分離到1克想要的單體。運(yùn)氣不好時(shí)，也有可能分離著分離著活性就丟了。所以分離過程還得結(jié)合成活性評價(jià)來。分離出的單體初步確認(rèn)有活性后，還只是先導(dǎo)化合物（lead）。能不能成藥，至少需要回答如下可能存在的問題：
·溶解性怎么樣？脂溶性怎樣？能否及時(shí)溶解并跨過細(xì)胞膜被吸收？
·經(jīng)過腸肝的首過代謝后是否還是活性的結(jié)構(gòu)？
·能否經(jīng)過血腦屏障進(jìn)入作用部位？——如果目標(biāo)是中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物。
·毒副作用強(qiáng)不強(qiáng)？安全范圍寬不寬？（注：安全范圍是藥物的最小有效量與最小中毒量之間的范圍，安全范圍越大，用藥越安全，成藥性越好）
·穩(wěn)定性好不好？能不能滿足生產(chǎn)和保存的要求？能否保證在消化道中一直是預(yù)期的形態(tài)？天然來源的化合物并不是為人體量身定制的，因此可能會有如上一項(xiàng)或多項(xiàng)的不足。在藥物研發(fā)的早期階段，可以通過改造化合物的分子結(jié)構(gòu)進(jìn)行優(yōu)化（比如青蒿素通過結(jié)構(gòu)修飾得到雙氫青蒿素，其臨床藥效提高到10倍）。得到的成藥性較為良好的化合物，稱之為候選化合物（candidate）。
候選化合物將正式進(jìn)入藥物開發(fā)階段，對原料藥和藥物制劑進(jìn)行一系列合乎法規(guī)要求的評價(jià)。了解其確切的藥效，潛在的毒性，在體內(nèi)的處置過程，以及生產(chǎn)的可行性、保存的穩(wěn)定性等等。一路綠燈下來，才是最終的藥物。
但是別高興太早，即便經(jīng)過層層考驗(yàn)終于成藥了，對于青蒿素這種抗瘧藥物而言，還要時(shí)時(shí)警惕耐藥性的出現(xiàn)，隨時(shí)做好改進(jìn)的準(zhǔn)備（參考菠蘿有關(guān)青蒿素的文章，點(diǎn)擊這里）。
總的來說，青蒿素的研發(fā)采用了天然產(chǎn)物類藥物的研發(fā)策略和評價(jià)方法，是藥物化學(xué)、藥理學(xué)、藥劑學(xué)等多學(xué)科通力協(xié)作的成果。 天然產(chǎn)物藥物研發(fā)，并非醫(yī)藥一家的成果?；A(chǔ)學(xué)科的發(fā)展，為應(yīng)用領(lǐng)域出成果作出了不可磨滅的貢獻(xiàn)。比如任何一個階段都必不可少的統(tǒng)計(jì)學(xué)，直接與藥物吸收相關(guān)的晶體學(xué)，更不用說無時(shí)無刻不在提供新思路新工具的基礎(chǔ)生物學(xué)。現(xiàn)在市售的青蒿素分離自黃花蒿，一方面植物的產(chǎn)量有限，另一方面不同地區(qū)植物的有效成分含量不同，難以滿足更廣泛人群的需要。通過了解青蒿素在植物體內(nèi)的合成過程，用分子生物學(xué)技術(shù)將青蒿素合成基因?qū)胛⑸?，?shí)現(xiàn)青蒿素的生物合成，就是一種可能的解決方案。經(jīng)過多年的努力，國內(nèi)外不同的實(shí)驗(yàn)室在人工合成青蒿素方面已經(jīng)取得一些進(jìn)展。
擴(kuò)展到更廣泛的天然產(chǎn)物研發(fā)領(lǐng)域，基礎(chǔ)生物學(xué)還有助于：
·構(gòu)建快速篩選模型了解目標(biāo)化合物的活性和潛在毒性。構(gòu)建這些模型，需要對疾病的生物學(xué)通路有著較為準(zhǔn)確清晰的認(rèn)識——你才知道要建什么模型；也需要生物化學(xué)和分子生物學(xué)等技術(shù)的應(yīng)用——你才知道怎么建模型。如果有足夠靠譜的模型，屠呦呦們就可以少在自己身上試新藥了。
·了解化合物的確切作用機(jī)制，確定藥物靶點(diǎn)，開發(fā)同類藥物。另外，一些天然產(chǎn)物宏觀上表現(xiàn)出過猶不及的毒性，或者與活性作用截然不同的不良作用，可能就是化合物作用于多靶點(diǎn)所導(dǎo)致的。藥物靶點(diǎn)尋找之難，只有經(jīng)歷過的人才知道。即便是現(xiàn)有最先進(jìn)的生物學(xué)研究成果，有時(shí)也是不夠用的。
·研究化合物體內(nèi)代謝過程。解答藥吃多了會不會中毒、喝茶吃蘿卜會不會影響藥效等問題。
 中醫(yī)的作用主要體現(xiàn)在天然產(chǎn)物的發(fā)現(xiàn)階段。
屠呦呦在演講中提到“學(xué)科交叉為研究發(fā)現(xiàn)成功提供了準(zhǔn)備”，的確，發(fā)現(xiàn)靠譜單體不是只靠運(yùn)氣。前文我們說到，民間醫(yī)學(xué)的偶然發(fā)現(xiàn)是天然產(chǎn)物研究的一個素材來源。別看先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)大概只占整個藥物研發(fā)價(jià)值鏈的10%，它卻決定了后面90%的命運(yùn)。所以，包括中醫(yī)在內(nèi)的傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)所積累經(jīng)驗(yàn)盡管粗糙，卻是無比寶貴的素材資源庫，只是庫里魚龍混雜（歡迎翻閱《本草綱目》“人部”刷新三觀）。人們掌握越多的科學(xué)工具，分辨能力就越高；掌握了現(xiàn)代工具的我們，應(yīng)當(dāng)對資源庫的締造者以崇高的敬意，他們以有限認(rèn)知水平做出的工作為現(xiàn)代藥學(xué)提供了源源不斷的靈感。屠呦呦在演講中強(qiáng)調(diào)了“信息搜集、準(zhǔn)確解析”的重要性。古書的記載并非是拿來就能用，而需要追本溯源、比較辨析！比如很多人在爭論黃花蒿不是青蒿的問題。其實(shí)多讀些典籍乃至現(xiàn)代的研究文獻(xiàn)，就會發(fā)現(xiàn)不少書籍和研究者對植物資源的分類辨析是相當(dāng)混亂的。要撥云見日，典籍、現(xiàn)代植物學(xué)知識、生藥學(xué)知識都很重要（參見果殼網(wǎng)ArtemisiaLiu：2015諾貝爾獎，青蒿素、青蒿、黃花蒿，究竟什么關(guān)系？）此外，典籍中對藥材的生長環(huán)境、采摘時(shí)間、藥用部分、炮制方法等有詳盡的記載，現(xiàn)在我們知道，這些因素會影響藥材中活性成分的含量，進(jìn)而影響其藥效或者毒性。所以，對典籍中只言片語的記載，多花點(diǎn)時(shí)間琢磨琢磨，也是必要的。葛洪《肘后備急方》：“青蒿一握，以水二升漬，絞取汁，盡服之”一語，就給了屠呦呦用低沸點(diǎn)溶劑提取的靈感。
至于這類研究到底能不能算現(xiàn)代的中醫(yī)藥？這是個見仁見智的話題。雖然青蒿素等天然產(chǎn)物的研究方法是“舶來品”；但是，說它是中藥現(xiàn)代化的一個方向也未嘗不可。我國特色的天然產(chǎn)物研究始終是無法脫離傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)而獨(dú)立存在的。如果我們對中醫(yī)所描述的病癥沒有絲毫的理解，也就無法推測適用于這些病癥的藥用植物可能對應(yīng)的現(xiàn)代藥理作用。如果我們讀不懂典籍對藥材來源、性質(zhì)、加工及服用方法的記載，那么從藥用植物從尋找活性成分的路途將更為漫長和艱辛。換個角度講，世界上沒有一種知識是限制傳播的，沒有一個學(xué)科是停滯不前的。在天然產(chǎn)物理念進(jìn)入中國的同一時(shí)代，梁思成等考據(jù)古代建筑和美術(shù)典籍，以畢生精力應(yīng)用西方實(shí)地調(diào)查測繪法研究中國古代建筑，開創(chuàng)了中國建筑歷史與理論新學(xué)科；徐悲鴻強(qiáng)調(diào)素描的根基，用“寫實(shí)主義”改造中國畫，成為中國畫劃時(shí)代的里程碑。傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)要進(jìn)步，不能固步自封。現(xiàn)代科學(xué)要跑得快，也不應(yīng)排斥前人的肩膀。
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