結(jié)節(jié)病(SA)是一種病因不明的多系統(tǒng)肉芽腫性疾病，可能是基因易感人群暴露于不明抗原的一種過度的肉芽腫性反應(yīng)結(jié)果。1877年英國醫(yī)生Hutchinson首次報道了1例皮膚結(jié)節(jié)病，后來的研究發(fā)現(xiàn)，它可累及全身各個系統(tǒng)，以肺部和胸內(nèi)淋巴系統(tǒng)最為常見。

結(jié)節(jié)病最常見的表現(xiàn)包括：持續(xù)性咳嗽、皮膚癥狀、淺表淋巴結(jié)腫大、虛弱和胸片異常發(fā)現(xiàn)等。其診斷主要依賴3個標準：

(1)臨床和影像學提示；

(2)癥狀部位的非干酪樣肉芽腫組織活檢結(jié)果；

(3)排除其它炎癥性肉芽腫性疾病。

同時，3~6個月的隨訪是非常必要的，如果病情進展符合結(jié)節(jié)病特點，或激素治療有效，是診斷結(jié)節(jié)病非常有力的證據(jù)。

然而，并不是所有的結(jié)節(jié)病診斷都依賴組織活檢的結(jié)果，在考慮做活檢前，需要評估此操作的風險和收益，如果病人出現(xiàn)以下情況之一：

(1)雙肺門淋巴結(jié)腫大(bilateral hilar lymphadenopathy，BHL)、踝關(guān)節(jié)腫脹、結(jié)節(jié)性紅斑(Lofgren綜合征)；

(2)發(fā)熱、葡萄膜炎、腮腺炎合并或不合并面神經(jīng)麻痹(Heerdfordt綜合征)；

(3)無癥狀性BHL；

(4)BHL合并葡萄膜炎；

那么不用組織活檢的結(jié)果，根據(jù)以上癥狀和隨訪結(jié)果，也能診斷結(jié)節(jié)病，其診斷特異性。

累及神經(jīng)系統(tǒng)的結(jié)節(jié)病稱為神經(jīng)結(jié)節(jié)病。神經(jīng)結(jié)節(jié)病的臨床表現(xiàn)多樣，任何部位都可能受累，癥狀或體征取決于病變的位置。

    1概況

以往的研究中，至少有30%的患者有多種伴隨的神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)，但在最近的一項研究中，52例中有50例(96%)患有一種以上的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。有研究表明，顱神經(jīng)病變是最常見的神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)，其次是脊髓病變、腦實質(zhì)病變、腦膜病變和周圍神經(jīng)病變。

但由于缺乏敏感的輔助檢查手段，臨床診斷需要綜合臨床表現(xiàn)、血和腦脊液檢查、影像學檢查、組織活檢等。

結(jié)節(jié)病估計的發(fā)生率為(10~65)/10萬，其中神經(jīng)系統(tǒng)受累為5%~15%，超過50%的中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累患者最初伴有神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。

2發(fā)病機制

結(jié)節(jié)病的病因仍然不明確，推測是由于輔助性T細胞對外源性或自身抗原的過度免疫反應(yīng)所致。

3臨床表現(xiàn)

NS的神經(jīng)系統(tǒng)任何部分均可受累，臨床表現(xiàn)多樣，顱神經(jīng)、下丘腦和垂體是最常受累部位。臨床表現(xiàn)主要取決于肉芽腫的位置和大小。

3.1顱神經(jīng)病變

顱神經(jīng)病變是其最常見的臨床表現(xiàn)。任何顱神經(jīng)均可能受到影響，多發(fā)性顱神經(jīng)麻痹較常見。約50%~75%的成人NS患者中出現(xiàn)顱神經(jīng)病變，可能與結(jié)節(jié)性肉芽腫易侵犯基底部軟腦膜，導致基底腦膜炎有關(guān)。常見的非特異性癥狀包括頭痛、共濟失調(diào)、疲勞、惡心、嘔吐、認知功能障礙、抑郁、震顫等。

最常受累的第7對顱神經(jīng)，可出現(xiàn)單側(cè)或雙側(cè)面神經(jīng)病變，表現(xiàn)為面神經(jīng)麻痹或舌前三分之二味覺減弱或喪失。

Heerfordt’s綜合征是一種顱神經(jīng)病變(主要是面神經(jīng))，以葡萄膜炎、腮腺腫大、發(fā)熱三聯(lián)征為主要特征，該綜合征高度提示結(jié)節(jié)病。約38%的患者可累及視神經(jīng)，常發(fā)生在育齡女性，出現(xiàn)視神經(jīng)炎、視乳頭水腫、視野缺損與盲點擴大、視力下降等。與視神經(jīng)相比，顱神經(jīng)支配的眼外肌(3，4，6)的影響較小。第8對顱神經(jīng)受累可導致聽覺或前庭功能障礙，但它可能是無癥狀的，僅腦干聽覺誘發(fā)電位檢測到異常。

3.2無菌性腦膜炎

高達40%的患者可出現(xiàn)急性或慢性腦膜炎?？杀憩F(xiàn)為發(fā)熱、頭痛、頸強直，有時表現(xiàn)為精神狀態(tài)改變及多發(fā)性神經(jīng)病?；啄な苡绊懯强沙霈F(xiàn)顱神經(jīng)病變。腦脊液檢查可出現(xiàn)特征性改變。慢性腦膜炎較常見，需要長期治療，而急性腦膜炎對糖皮質(zhì)激素反應(yīng)良好。

3.3下丘腦、垂體功能障礙

下丘腦和垂體功能障礙比較常見的，通常是由于室管膜下肉芽腫性浸潤在第三腦室。隨著性腺機能減退，尿崩癥、高泌乳素血癥、自主神經(jīng)功能障礙是最常見的內(nèi)分泌表現(xiàn)。

3.4顱內(nèi)占位、腦積水

以顱內(nèi)占位的形式發(fā)病者較少，可單發(fā)或多發(fā)，鄰近腦實質(zhì)或腦實質(zhì)的肉芽腫可表現(xiàn)類似于膠質(zhì)瘤、腦膜瘤。橋小腦角肉芽腫與神經(jīng)鞘瘤表現(xiàn)相似。顱內(nèi)占位可能是無癥狀的，但可以阻礙腦室系統(tǒng)，導致腦積水，也可引起癲癇發(fā)作。

3.5癲癇發(fā)作

7%~22%的NS患者中可出現(xiàn)癲癇發(fā)作，可表現(xiàn)為全面性或局灶性發(fā)作。其病因包括腦膜浸潤與皮質(zhì)刺激，實質(zhì)性腫塊，下丘腦功能障礙相關(guān)的代謝紊亂，還可能與肉芽腫性小血管炎相關(guān)。腦電圖有助于診斷。出現(xiàn)癲癇發(fā)作，通常需抗驚厥藥控制。

3.6脊髓損害

在最近的一項研究中，約14%的NS患者中出現(xiàn)脊髓損害。多呈亞急性或慢性病程，中樞神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)節(jié)病臨床表現(xiàn)通常出現(xiàn)在診斷后2y，與中樞神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)節(jié)病不同，脊髓結(jié)節(jié)病臨床表現(xiàn)出現(xiàn)更晚，發(fā)病年齡更大，可引起蛛網(wǎng)膜炎、馬尾神經(jīng)功能障礙、硬膜內(nèi)和硬膜外病變、髓內(nèi)和髓外病變。臨床表現(xiàn)包括腰痛、腿痛、無力、感覺減退或缺失、截癱、大小便障礙等。脊髓MRI對脊髓損害的診斷具有較高價值。

3.7周圍神經(jīng)病

NS患者中約4%~20%發(fā)生周圍神經(jīng)病變，臨床呈急性、亞急性或反復發(fā)作性，可發(fā)生于結(jié)節(jié)病的各個階段?？杀憩F(xiàn)為單神經(jīng)炎、多發(fā)性神經(jīng)根病變、Guillain-Barre綜合征、對稱性多發(fā)性神經(jīng)病等。

尺神經(jīng)和腓神經(jīng)是最常受影響，AIDP和多發(fā)性單神經(jīng)病變常合并顱神經(jīng)病變。臨床表現(xiàn)為感覺異常、受影響肌肉無力或腱反射消失、神經(jīng)痛。此外，患者可能會出現(xiàn)對稱性感覺運動神經(jīng)病變。

3.8肌病

結(jié)節(jié)性肌病通常是無癥狀的，常在尸檢中發(fā)現(xiàn)及確診，有癥狀的肌病患者小于1%，通常伴有其他系統(tǒng)的結(jié)節(jié)病?？杀憩F(xiàn)對稱近端四肢無力、肌肉疼痛和僵硬，偶爾可捫及結(jié)節(jié)。肌肉活檢可明確診斷。血清肌酸激酶有時升高。

4輔助檢查

4.1血清學檢查

常規(guī)血清學檢查一般無明顯異常。有研究發(fā)現(xiàn)，生物標志物ACE和可溶性白細胞介素-2受體(sIL2r)與結(jié)節(jié)病有關(guān)，但缺乏特異性。在一項Meta分析中，674例神經(jīng)結(jié)節(jié)病患者中僅有35%血清ACE升高。

4.2影像學檢查

腦

1.  腦實質(zhì)：

結(jié)節(jié)病累及腦實質(zhì)主要有2種表現(xiàn)：

第一種為多發(fā)無強化的腦室周圍白質(zhì)病變，T2WI上表現(xiàn)為高信號，與多發(fā)性硬化難以區(qū)分。

第二種為強化的腫塊樣病變，常伴有鄰近柔腦膜受累，可能代表疾病沿血管周圍間隙的柔腦膜播散，其在T2WI上為低信號，有此種表現(xiàn)者容易出現(xiàn)癲癇，出現(xiàn)癲癇者預(yù)后差。淋巴瘤、含細胞豐富的轉(zhuǎn)移瘤也可有此表現(xiàn)，應(yīng)注意鑒別。

Dumas等根據(jù)病變的位置、形態(tài)、分布、信號特點及強化行為將其分為3型。

T1WI上出現(xiàn)強化者均歸為1型、2型和3型無強化。在腦室周圍和深部白質(zhì)區(qū)域類似于多發(fā)性硬化，表現(xiàn)為高信號的結(jié)節(jié)樣或融合性病變歸為2型。

3型為位于皮層下白質(zhì)，直徑在2～8mm的多灶性或斑片樣高信號灶，表現(xiàn)類似于小血管動脈硬化性改變。

1型病變新近多有神經(jīng)系統(tǒng)損害的癥狀，未接受治療，隨訪MRI顯示皮質(zhì)類固醇治療有效，提示1型病變是活動性炎性或肉芽腫樣改變。

2型病變也多有神經(jīng)系統(tǒng)損害的癥狀，且已持續(xù)2a或更長時間，對皮質(zhì)類固醇治療無反應(yīng)，提示病變不可逆轉(zhuǎn)。

3型不同于1型和2型病變，因為單發(fā)3型病變不伴有神經(jīng)系統(tǒng)損害，也多為偶然發(fā)現(xiàn)，隨訪MRI顯示這些病變對治療無反應(yīng)。3型病變是肉芽腫性血管炎所致微動脈缺血性并發(fā)癥，它們浸潤小的柔腦膜血管全層，導致血栓性閉塞和周圍斑片狀改變。

垂體受累臨床上可出現(xiàn)頭痛、尿崩癥、垂體功能低下。

下丘腦和垂體漏斗周圍柔腦膜受累可視為腦底部柔腦膜受累，或可為單獨表現(xiàn)，對比增強T1WI顯示柔腦膜增厚和強化。

垂體漏斗單發(fā)累及類似于組織細胞增多癥，表現(xiàn)為尿崩癥或閉經(jīng)。正常T1WI垂體后葉高信號因細胞內(nèi)神經(jīng)分泌顆粒缺失而不再出現(xiàn)。垂體結(jié)節(jié)病還可表現(xiàn)為鞍內(nèi)和鞍上區(qū)強化的厚壁囊性腫塊，包繞視交叉，并可延伸至漏斗和下丘腦。

2.  腦膜：

腦膜可分為硬腦膜、軟腦膜和蛛網(wǎng)膜，后兩者在影像學上難以區(qū)分，合稱柔腦膜。同一部位硬腦膜和柔腦膜同時受累的發(fā)生率很低，僅為8%。

柔腦膜受累為中樞神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)節(jié)病最常見的表現(xiàn)，出現(xiàn)率高達40%，對比增強T1WI能最佳顯示柔腦膜受累，表現(xiàn)為柔腦膜增厚及明顯強化，強化可為彌漫性或結(jié)節(jié)樣，好發(fā)于腦底部的腦膜，尤其是鞍上或額部，但可發(fā)生于腦膜的任何部位，更集中于腦溝深部。部分可形成腫塊樣病變，尤其在視交叉、三腦室底部及垂體柄。臨床癥狀與累及部位有關(guān)，易復發(fā)，不易和結(jié)核病、淋巴瘤柔腦膜受累鑒別。

硬膜受累時臨床表現(xiàn)為頭痛、神經(jīng)壓迫癥狀，通常治療有效。硬膜受累主要表現(xiàn)為局灶性或彌漫性硬膜增厚，T1WI上表現(xiàn)為與灰質(zhì)相等的信號，T2WI上為低信號，對比增強T1WI上可見均勻強化。其T2WI上的低信號被認為與纖維膠原的堆積有關(guān)，但18%的腦膜瘤，尤其是纖維母細胞型和移行性腦膜瘤在T2WI上也可表現(xiàn)為低信號，將其作為診斷的線索并不特異。

因此，腦膜瘤、富細胞的硬膜轉(zhuǎn)移瘤、淋巴瘤及特發(fā)性肥厚性硬腦膜炎都應(yīng)該列入鑒別中，尤其是后者，即使在病理上也難以與單發(fā)硬膜受累鑒別，因兩者都是肉芽腫樣病變，且分支桿菌和真菌染色均為陰性。但特發(fā)性肥大性硬腦膜炎的腦膜受累更傾向于彌漫性；相反，結(jié)節(jié)病則相對局限。

3.  顱神經(jīng)：

所有顱神經(jīng)均可受累，發(fā)生率高達72%。臨床上面神經(jīng)受累最常見，表現(xiàn)為面癱，其所致面癱是Bell麻痹的14倍。當年輕病人出現(xiàn)雙側(cè)面神經(jīng)麻痹時，最可能的原因是結(jié)節(jié)病，這些癥狀通常迅速發(fā)病但可自行緩解。

其次?？衫奂暗冖颉ⅱ?、Ⅷ對顱神經(jīng)，其他顱神經(jīng)受累相對罕見。視神經(jīng)是影像學上所見最常受累的顱神經(jīng)，可發(fā)生在視交叉或眶內(nèi)段，可單側(cè)(69%)或雙側(cè)發(fā)病(31%)，單側(cè)發(fā)病時應(yīng)與視神經(jīng)炎及視神經(jīng)膠質(zhì)瘤鑒別。視神經(jīng)硬膜鞘受累表現(xiàn)類似視神經(jīng)腦膜瘤，表現(xiàn)為受累視神經(jīng)增粗，神經(jīng)周圍強化。

其他顱神經(jīng)受累可表現(xiàn)為神經(jīng)增粗或強化，有報道三叉神經(jīng)結(jié)節(jié)病可出現(xiàn)腫塊樣病變，與神經(jīng)鞘瘤不易區(qū)別，因此對于海綿竇側(cè)壁出現(xiàn)強化的病變應(yīng)在鑒別診斷中想到結(jié)節(jié)病的可能性。半月神經(jīng)節(jié)結(jié)節(jié)病病人，可出現(xiàn)三叉神經(jīng)痛，表現(xiàn)為Meckel腔的腫塊，T1WI等信號，T2WI低信號，增強T1WI出現(xiàn)不均勻強化。

另有報道鼻、鼻竇結(jié)節(jié)病可沿三叉神經(jīng)及翼管神經(jīng)周圍向后播散，這與頭頸部癌腫神經(jīng)周圍累及相似，應(yīng)注意鑒別。臨床及影像學表現(xiàn)常不匹配，臨床改善也并不意味著影像學改善。盡管大多數(shù)病人顯示治療有效，但視神經(jīng)受累者常有殘留癥狀或?qū)χ委煙o反應(yīng)，可能與其他顱神經(jīng)由容易再生的許旺細胞包繞有關(guān)。

圖1：神經(jīng)結(jié)節(jié)病患者腦和脊髓MRI

A.脊髓病灶強化；B.軟腦膜強化；C.硬腦膜病灶強化；D.右側(cè)面神經(jīng)強化

 4.  腦室：

5%～12%的中樞神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)節(jié)病可出現(xiàn)腦積水，可因腦脊液吸收障礙，伴硬膜或柔腦膜受累而導致交通型腦積水；或柔腦膜或軟膜受累導致腦室系統(tǒng)分隔或粘連而產(chǎn)生梗阻型腦積水。可單獨累及四腦室或其他腦室，由于腦室出口周圍室管膜的肉芽腫炎癥所致，臨床上需要手術(shù)治療。

5.顱骨：顱骨受累不常見?？砂橛衅渌歉淖兓騿伟l(fā)。顱骨結(jié)節(jié)病CT表現(xiàn)為膨脹性骨質(zhì)破壞，病變邊界清晰，無硬化環(huán)。核素骨掃描顯示放射性示蹤劑增加。MRI可顯示其伴隨軟組織異常。

應(yīng)與血管瘤、嗜酸細胞性肉芽腫、轉(zhuǎn)移瘤、其他腫瘤及慢性感染鑒別。

脊柱

1.髓內(nèi)病變：

髓內(nèi)病變不常見，發(fā)生率小于1%，可發(fā)生于脊髓的任何部位，但以頸、胸髓常見，可引起嚴重的神經(jīng)學后果。通常不作為單發(fā)或首發(fā)癥狀。臨床表現(xiàn)可為進行性肢體麻木及深感覺障礙。影像學表現(xiàn)為脊髓梭形膨大，T1WI上為低信號，T2WI上為高信號，質(zhì)子密度加權(quán)像顯示病變更清晰，增強T1WI上可出現(xiàn)斑片狀強化。這些表現(xiàn)并非特異，應(yīng)注意與腫瘤、多發(fā)性硬化及真菌感染鑒別。出現(xiàn)強化結(jié)節(jié)及柔腦膜累及提示診斷。

需要指出，這些影像學表現(xiàn)常較臨床表現(xiàn)更嚴重，影像與臨床之間的不匹配可能是提示本病的一個線索。

有研究者將髓內(nèi)結(jié)節(jié)病分為4期。

Ⅰ期為早期炎癥，注射釓后顯示沿脊髓表面的線樣柔腦膜強化。

Ⅱ期為柔腦膜炎癥通過血管周圍間隙向心性擴散，表現(xiàn)為實質(zhì)受累，輕微強化及彌漫性腫脹。

Ⅲ期脊髓腫脹不明顯，大小正常，伴有局灶或多發(fā)強化。

Ⅳ期炎性過程緩解，伴脊髓萎縮或正常，無強化。以Ⅱ和Ⅲ期最常見，其他可表現(xiàn)為鈣化、囊變或硬膜外累及。

研究證實，脊髓萎縮者對治療無反應(yīng)，但并不清楚病變強化程度與治療反應(yīng)的關(guān)系。正確診斷、及早治療可減少神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，可降低42%病例的病死率。MRI可顯示類固醇治療后病變消退或復發(fā)，因此可作為有效的隨訪手段，但脊髓內(nèi)結(jié)節(jié)病影像學表現(xiàn)的改善與臨床改善之間無很好的相關(guān)關(guān)系，而主要與脊髓的損害程度有關(guān)。

2.柔腦膜及硬膜病變：

髓外硬膜內(nèi)結(jié)節(jié)病常侵犯柔腦膜，出現(xiàn)率高達60%。這種浸潤可能是髓內(nèi)病變的先兆，對比增強T1WI上顯示為柔腦膜線樣強化或小結(jié)節(jié)，臨床與MRI表現(xiàn)不符合。硬膜的病變可纏繞神經(jīng)根引起肢體麻木等神經(jīng)癥狀，可累及頸、胸、腰椎。T1WI表現(xiàn)為低或等信號，T2WI表現(xiàn)為高信號，可有明顯的強化，并可出現(xiàn)硬膜尾征。臨床上必須手術(shù)切除以緩解壓迫癥狀，并聯(lián)合利用類固醇治療。

鑒別診斷包括腦膜瘤、神經(jīng)鞘瘤、淋巴瘤、轉(zhuǎn)移瘤、綠色瘤、血管外皮細胞瘤以及其他肉芽腫病。

3.骨受累：

發(fā)生率1%～13%，因多數(shù)病人無癥狀，多為偶然發(fā)現(xiàn)，因此實際的發(fā)生率可能更高些。手、足小管狀骨最常受累，較不常見者為長管狀骨、顱骨、肋骨、脊柱及骨盆。椎體受累較罕見，常發(fā)生于下胸椎或上腰椎，表現(xiàn)為多發(fā)溶骨性病變，可有硬化環(huán)，椎弓根及椎旁受累，而椎間隙常保留。

溶骨性病變MRI表現(xiàn)為多發(fā)的T1WI上低信號、T2WI上高信號；硬化病變則表現(xiàn)為T1WI和T2WI上均為低信號。核素骨掃描可用于定位活檢部位、監(jiān)控疾病的活性。

硬化病變、混合性病變及椎間盤受累罕見。需要與轉(zhuǎn)移瘤、骨髓瘤、淋巴瘤和結(jié)核鑒別。

 4.3腦脊液檢查

最常見的腦脊液異常表現(xiàn)為總蛋白的升高(63%~69%)，淋巴細胞增多者為47%~58%，低葡萄糖的發(fā)生率為14%。腦脊液中血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)對神經(jīng)結(jié)節(jié)病不敏感(24%~55%)，但特異性高(94%~95%)，ACE水平可用于監(jiān)測疾病活動和對治療的反應(yīng)?？扇苄园准毎樗?受體(sIL2R)是淋巴細胞活化的標志物，可能更有價值。

在單中心研究中，腦脊液中sIL2R的敏感性為61%，特異性為93%，其臨界值為150pg/ml。在另一項研究中，僅有46%的臨床孤立性神經(jīng)結(jié)節(jié)病患者腦脊液中sIL2R升高。然而，sIL2R升高也可以在顱內(nèi)感染或惡性腫瘤患者中觀察到。

4.4神經(jīng)電生理檢查

周圍神經(jīng)結(jié)節(jié)病患者軸突變性比脫髓鞘病變更常見。肌電圖有助于更精確地定義病灶的解剖部位，可以區(qū)分神經(jīng)結(jié)節(jié)病和結(jié)節(jié)病肌炎。視覺、聽覺誘發(fā)電位和瞬目反射有助于發(fā)現(xiàn)顱神經(jīng)病變。

在一項研究中35%的患者出現(xiàn)聽覺誘發(fā)電位異常，視覺誘發(fā)異常出現(xiàn)在43%的患者中，而體感誘發(fā)電位異常很少被檢測到。

腦電圖檢查有助于發(fā)現(xiàn)由神經(jīng)結(jié)節(jié)病所致的急性腦膜腦炎早期及癲癇樣放電。

4.5組織活檢

組織病理學顯示典型的非干酪性肉芽腫(圖2)，但由于神經(jīng)結(jié)節(jié)病發(fā)病率低及病變部位的特殊性，神經(jīng)組織活檢很少進行，在較大規(guī)模的研究中，只有不到10%的患者進行了診斷性神經(jīng)組織活檢。

圖2：神經(jīng)結(jié)節(jié)病的組織學表現(xiàn)

A.腦實質(zhì)內(nèi)小穿通動脈旁的孤立非干酪性肉芽腫，血管周圍區(qū)域的肉芽腫性炎往往更為突出；B.顯示鄰近與組織細胞和淋巴細胞浸潤的慢性炎癥區(qū)域的膠質(zhì)增生；C.顯示中樞神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)節(jié)病肉芽腫中心壞死。

5診斷標準及鑒別診斷

5.1診斷標準

Zajicek標準：

(1)提示中樞神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)節(jié)病的臨床癥狀；

(2)排除其他可能的疾?。?/span>

(3)組織學活檢顯示典型的結(jié)節(jié)病表現(xiàn)，且沒有分枝桿菌或其他原因所致的肉芽腫病變。

WASOG標準：

(1)符合腦膜、腦實質(zhì)、腦室系統(tǒng)、顱神經(jīng)、垂體、脊髓、腦血管或神經(jīng)根肉芽腫性炎的臨床表現(xiàn)；

(2)特征性的影像學表現(xiàn)(主要是增強MRI)；

(3)腦脊液證實炎性反應(yīng)的存在。

5.2鑒別診斷

由于神經(jīng)結(jié)節(jié)病的臨床表現(xiàn)多種多樣，需要考慮的鑒別診斷包括結(jié)核病、白塞氏病、Sjogren氏病、伴有多血管炎的肉芽腫病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎、多發(fā)性硬化癥、視神經(jīng)脊髓炎和惡性腫瘤等。

6治療

6.1藥物治療

糖皮質(zhì)激素是神經(jīng)結(jié)節(jié)病的一線藥物。但具體作用機制尚不明確，可能與其本身的抗炎及免疫調(diào)節(jié)作用有關(guān)。

最常推薦的治療方案是口服潑尼松龍1mg/(kg·d)，嚴重病例為甲潑尼龍1g/d，3~5d，然后口服減量達12個月。

由Nozaki和Judson所提出的方案特別有助于治療重癥病例，包括甲潑尼龍(500~1000mg/d，3~5d)，其次是潑尼松(40~100mg/d)。

針對糖皮質(zhì)激素禁忌證或在治療過程中病情加重者，建議采用免疫抑制藥作為二線治療。甲氨喋呤是最常用的二線治療，其次是硫唑嘌呤。但大多數(shù)二線治療需要3~6個月才能達到臨床預(yù)期效果。

一項研究報道，糖皮質(zhì)激素治療失敗后，接受甲氨喋呤和皮質(zhì)類固醇激素治療的患者有效率為61%。三線治療主要為TNF-α拮抗藥。在一項回顧性研究中，英夫利昔單抗治療開始6個月后，33%患者完全緩解，56%部分緩解，11%病情保持穩(wěn)定。

6.2放射治療

藥物治療無效且有明顯手術(shù)禁忌證的患者，可以進行放射治療。Bruns等報道了1例肺結(jié)節(jié)病合并左側(cè)基底節(jié)區(qū)受累，對其進行了藥物聯(lián)合手術(shù)治療，但效果不佳，最終采用20Gy低劑量放射治療后，患者病情保持穩(wěn)定。

6.3手術(shù)治療

當神經(jīng)結(jié)節(jié)病累及腦實質(zhì)造成占位性病變時可行外科手術(shù)解除占位，合并腦積水時可行腦室腹腔分流手術(shù)等，但術(shù)后通常需要口服糖皮質(zhì)激素繼續(xù)治療一段時間。

7預(yù)后

大部分神經(jīng)結(jié)節(jié)病患者的預(yù)后比較好，有研究顯示53.3%的患者完全恢復且無遺留癥狀。無菌性腦膜炎的預(yù)后較好，脊髓炎的預(yù)后較差。雖然神經(jīng)結(jié)節(jié)病與一般肺部病變相比自發(fā)緩解的可能性較低，但總體病死率僅為5%，中位隨訪時間為4年。

與不良預(yù)后相關(guān)的臨床特征包括腦積水、腦實質(zhì)病變、癲癇發(fā)作、多發(fā)性顱神經(jīng)受累、脊髓病變和慢性腦膜炎等。

綜上所述，由于神經(jīng)結(jié)節(jié)病發(fā)病率較低，該疾病相關(guān)的報道較少，因此，臨床醫(yī)師對其認識不夠，誤診率較高，甚至因不當?shù)闹委煂е聡乐睾蠊?/span>

組織活檢雖是金標準，但神經(jīng)組織活檢術(shù)困難，臨床診斷需要綜合臨床表現(xiàn)、血和腦脊液檢查、影像學檢查等，同時應(yīng)行胸部X線或CT、PET-CT等檢查以明確是否存在多系統(tǒng)結(jié)節(jié)病。

治療上目前仍以糖皮質(zhì)激素及免疫抑制藥等藥物為主，但放射治療和手術(shù)治療都有少量報道。

臨床病例分析

病例1：伴腦脊液糖水平低下的神經(jīng)結(jié)節(jié)?。号R床特點及誤診分析

患者男，13歲，因“右下肢乏力2年，左下肢乏力伴走路不穩(wěn)1年”于2010年6月7日入院。患者2008年5月開始出現(xiàn)右下肢乏力，2009年先后出現(xiàn)左下肢乏力伴行走不穩(wěn)、頭痛、嘔吐及癇性發(fā)作，外院頭顱MRI提示顳葉及脊髓多發(fā)結(jié)節(jié)，并軟腦膜、軟脊膜廣泛增厚。CSF蛋白5.97 g/L，氯116mmol/L，糖0.35 mmol/L(外院CSF白細胞數(shù)及分類不詳)。腦活檢示炎性肉芽腫。予診斷性抗結(jié)核治療癥狀未見明顯緩解。

2010年6月以“顱內(nèi)多發(fā)病灶查因”收入我科。既往史、個人史無特殊。

體格檢查：一般生命體征平穩(wěn)。內(nèi)科查體無特殊。高級神經(jīng)功能檢查未見明顯異常。雙眼輕微水平眼震，余顱神經(jīng)檢查未見明顯異常。四肢肌張力正常，雙上肢肌力5級，雙下肢髖關(guān)節(jié)、膝關(guān)節(jié)及右踝、趾關(guān)節(jié)肌力4級，左踝、趾關(guān)節(jié)肌力2級。閉目難立征陽性，余共濟運動檢查未見明顯異常。感覺系統(tǒng)檢查未見明顯異常。右下肢病理征陽性，余病理征未引出。腦膜刺激征陰性。

輔助檢查：血、尿、大便常規(guī)、肝腎功能、血清電解質(zhì)、凝血功能、腫瘤標志物、風濕免疫指標均在正常范圍。

2010年6月10日腰穿CSF：白細胞121×10⁶/L(正常值：0~10×10⁶/L，淋巴細胞：7.5%，單核細胞：83.5%，中性粒細胞：8.5%，漿細胞：0.5%)，蛋白2.44g/L(正常值：0.15~0.45g/L)，糖0.96mmol/L(正常值：2.8~4.5mmol/L)，氯115mmol/L(正常值：120~130mmol/L)，未找到抗酸桿菌，TB抗體陰性，隱球菌涂片陰性。血清梅毒抗體陰性。

2010年6月頸、胸、腰髓MRI示：脊膜炎并C4-5，T1-3，L1水平髓內(nèi)外硬膜下及小腦蚓部軟腦膜處多發(fā)肉芽腫(圖1)。

2010年6月頭顱MRI示：腦膜炎及顱內(nèi)多發(fā)肉芽腫形成(圖2A，2B)。胸部CT未見明顯異常。

擬診結(jié)核性腦膜腦炎予抗結(jié)核(異煙肼+利福平+吡嗪酰胺+乙胺丁醇，用藥3個月)、激素(地塞米松30 mg靜脈滴注，每天1次，用藥1周)、脫水治療，患者左下肢無力癥狀較前稍緩解，

2010年6月22日復查腰穿CSF：細胞68×10⁶/L(淋巴細胞：14.5%，單核細胞：78.5%，中性粒細胞：7%)，蛋白2.4g/L，糖1.66 mmol/L，氯114 mmol/L。

2010年10月出現(xiàn)頭痛及雙下肢無力加重。復查MRI較前變化不大，CSF仍蛋白高、糖氯低[CSF細胞92×10⁶/L(中性粒細胞20%，單個核細胞80%)，蛋白2.84g/L，糖1.15 mmol/L，氯118mmol/L]?？紤]規(guī)律抗結(jié)核治療3個月患者病情無明顯好轉(zhuǎn)，擬診非典型結(jié)核分枝桿菌感染，不排除神經(jīng)結(jié)節(jié)病。

先予診斷性抗非典型結(jié)核治療(阿米卡星+頭孢西丁鈉+阿奇霉素，用藥2周)效果不明顯，后以“神經(jīng)結(jié)節(jié)病”予激素沖擊治療(甲強龍1.0 g靜脈滴注，每天1次，用藥3 d)，患者頭痛及雙下肢無力癥狀有所好轉(zhuǎn)。

2010年11月復查頭顱MRI：顱內(nèi)多發(fā)腫塊較前縮小。

2011年7月因右側(cè)顳葉病灶較前增大行手術(shù)切除。

術(shù)后病理顯示：非干酪樣肉芽腫性炎(圖3)，確診神經(jīng)結(jié)節(jié)病。

予短期甲強龍沖擊，長期口服維持劑量美卓樂(16 mg每天1次)，及硫唑嘌呤(50 mg每天1次)治療，后期多次環(huán)磷酰胺沖擊(總量6 g)。

隨訪4年，病情一度穩(wěn)定，2014年4月起雙下肢無力緩慢進行性加重，聽力下降，頭顱MRI檢查示病灶較前增大，雙側(cè)大腦后動脈局限性狹窄(圖2C)，多次復查腰穿CSF細胞維持在100×10⁶/L左右，蛋白3.0~4.0 g/L，糖0.04~0.19 mmol/L。

圖1：胸髓MRI表現(xiàn)

A：T₁序列；B：T₁增強序列，顯示脊膜廣泛增厚，線樣或結(jié)節(jié)樣強化(箭頭)；C：T₂序列

圖2：頭顱MRI表現(xiàn)

A、B：T1增強序列，顯示頭顱MRI顯示廣泛柔腦膜增厚強化，顳葉、小腦靠近皮層多發(fā)結(jié)節(jié)樣增強病灶；C：頭顱MRA顯示大腦后動脈節(jié)段性狹窄(箭頭)

圖3：腦組織病理

A：類圓形結(jié)節(jié)樣病灶，病灶邊緣(箭頭示)由大量淋巴細胞包圍，內(nèi)可見多核巨細胞(100×，HE)；B：顯示多量淋巴細胞(左上箭頭示)及部分多核巨細胞(右下箭頭示)、上皮樣細胞(400×，HE)；C：部分區(qū)域可見胞漿紅染的梭形上皮樣細胞增生(箭頭示)(400×，HE)；D：抗酸染色陰性(400×)

本例患者呈慢性病程，進行性發(fā)展，臨床表現(xiàn)多樣。CSF蛋白升高、糖低。頭顱和脊髓MRI提示腦脊膜增厚、強化及多發(fā)肉芽腫性病變。這些特征均不易與結(jié)核性腦膜腦炎區(qū)別。但患者病程中無發(fā)熱、盜汗，多次CSF結(jié)核菌涂片及結(jié)核菌培養(yǎng)陰性，多種抗結(jié)核治療無效，大劑量激素沖擊治療在疾病初期曾有效，腦活檢病理顯示非干酪樣肉芽腫改變，最終確診為神經(jīng)結(jié)節(jié)病。

檢索文獻，研究共納入CSF糖低的神經(jīng)結(jié)節(jié)病患者7例(包含本研究1例)。7例患者中6例CSF蛋白顯著升高(1例資料缺乏)，5例頭顱MRI多有廣泛腦膜炎癥(另外2例未做頭顱MRI)。此類患者極易誤診，4例患者在病程早期誤診為結(jié)核，另外3例則無法明確區(qū)分結(jié)節(jié)病、結(jié)核或淋巴瘤樣肉芽腫。

最終確診神經(jīng)結(jié)節(jié)病多依賴胸部CT、鎵掃描/18F-FDG PET、頭顱MRI等發(fā)現(xiàn)可疑病灶進一步取活檢。

絕大部分神經(jīng)結(jié)節(jié)病會出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)以外器官受累。有研究顯示：81%首發(fā)單純神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的結(jié)節(jié)病病人在后續(xù)5年內(nèi)會出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)以外器官受累。本例患者長達7年的病程中僅累及神經(jīng)系統(tǒng)，十分罕見，且本例患者CSF蛋白高，糖水平極低，臨床上極易與中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染混淆。

與既往文獻報道神經(jīng)結(jié)節(jié)病通常CSF糖正?；蜉p度偏低不同，本例患者CSF糖水平極低，尤其病程后期CSF糖低于0.2 mmol/L。CSF糖水平顯著降低常見于CNS感染，其他原因有蛛網(wǎng)膜下腔出血、腦膜癌 。而神經(jīng)結(jié)節(jié)病CSF糖明顯降低十分少見，推測其可能的機制為：①腦膜炎血腦屏障通透性增加，導致CSF糖滲出增加 。Wengert等報道廣泛腦膜強化的神經(jīng)結(jié)節(jié)病與CSF糖水平低相關(guān)支持這一觀點；②局部腦血管炎癥導致短期或持續(xù)性血管收縮或狹窄，腦血流動力學異常，進而減少糖轉(zhuǎn)運進入CSF 。本例患者及既往類似病例的頭顱MRI也證實此類患者存在廣泛的腦脊膜炎癥及顱內(nèi)動脈局限性狹窄(圖2C)。

      回顧該病例及既往類似病例診治過程，我們發(fā)現(xiàn)此類伴CSF糖低的神經(jīng)結(jié)節(jié)病患者極易極易誤診為結(jié)核感染。我們總結(jié)以下幾點幫助減少此類病人的誤診：

①  治療反應(yīng)：我們及既往報道的一些神經(jīng)結(jié)節(jié)病曾誤診結(jié)核性腦膜腦炎行抗結(jié)核+小劑量激素治療，病情有所緩解，但隨著激素減量病情再次加重。這種情況提示臨床獲益可能來自于激素而非抗結(jié)核治療。

②  全面系統(tǒng)的檢查：既往許多神經(jīng)結(jié)節(jié)病病例雖未出現(xiàn)CNS以外器官受累癥狀，但可能存在其他系統(tǒng)淋巴結(jié)受累，最終診斷也主要依據(jù)外周淋巴結(jié)活檢 。7例患者中4例依靠外周淋巴結(jié)活檢協(xié)助診斷神經(jīng)結(jié)節(jié)病。腦活檢取材困難，因此對于可疑神經(jīng)結(jié)節(jié)病的患者即使沒有CNS以外的癥狀，也建議通過胸部CT、腹部B超、鎵掃描或18F-FDG PET等檢查篩查全身重要臟器有無可疑病灶，進一步取活檢協(xié)診。

③  綜合分析臨床資料發(fā)現(xiàn)矛盾之處：本例患者頭顱及脊髓病變廣泛，如為結(jié)核感染則說明病情嚴重，但病程中一直無發(fā)熱、盜汗等結(jié)核全身中毒癥狀。這一信息提示我們需要擴大鑒別診斷范圍。

結(jié)節(jié)病的藥物治療尚無規(guī)范標準，首選糖皮質(zhì)激素，如果治療失敗可選擇二線免疫調(diào)節(jié)藥物，如氨甲喋呤，霉酚酸酯，環(huán)磷酰胺，硫唑嘌呤等。

病例2：以中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀為主要表現(xiàn)的結(jié)節(jié)病

患者，男，47歲，既往有乙肝病史，否認吸煙史。因“間歇性胸悶半年伴一過性面癱”入院。半年前患者因右側(cè)肢體麻木、癱瘓，不能行走，感覺減退，口角歪斜，眼瞼下垂，視物模糊，至外院就診，當時診斷“格林巴利綜合征”，予強的松口服20余天后，癥狀基本緩解，自行停藥，但覺間歇性胸悶，反復頭暈，不規(guī)則低熱，眼瞼下垂、視物模糊無明顯改善，無咯血胸痛，無盜汗消瘦，無呼吸困難。

我院胸部CT：雙側(cè)肺門、縱隔淋巴結(jié)多發(fā)腫大，為明確診斷收入本院。

入院查體：T：36.6℃，BP120/76mmHg，R：18次/min，P：100次/min，神志清，精神可，頸軟，無抵抗，左側(cè)眼瞼下垂，雙眼閉眼無力，閉眼時震顫，左側(cè)瞳孔形狀不規(guī)則，雙側(cè)瞳孔對光反射消失，右側(cè)額紋消失，左側(cè)鼻唇溝變淺，四肢肌力、肌張力正常，面部及肢體感覺無明顯異常，腱反射存在，雙側(cè)巴氏征可疑陽性，余病理征陰性，雙手指鼻試驗陰性，閉目難立征可疑陽性。

血常規(guī)、血沉、C反應(yīng)蛋白均正常，抗核抗體(ANA)1∶100，抗Jo-1抗體(+)，G試驗、乳膠凝集試驗陰性。PPD試驗(+)，多次痰找抗酸桿菌陰性，血T-SPOT陰性，血血管緊張素I轉(zhuǎn)化酶94.8U/L(18~55U/L)，血鈣及24h尿鈣均正常，24h尿蛋白157mg，血清IgG、IgA、IgM均正常，血清蛋白電泳正常。血CD₄⁺46%，CD₈⁺40.7%，肌酸激酶正常，各腫瘤標志物均正常。

肺部增強CT：(1)縱隔、雙側(cè)肺門、左側(cè)腋窩及頸部淋巴結(jié)腫大；(圖1)(2)右肺上葉近心緣側(cè)密度增高；(3)兩肺散在小磨玻璃樣陰影伴多發(fā)小斑片條索影(圖2)。

肺功能示中度限制性通氣功能障礙。

頭顱MRI：雙側(cè)額葉白質(zhì)小缺血灶。上腹部CT增強：肝內(nèi)多個微小囊狀低密度灶，小囊腫可能大，脾臟增大，肝門區(qū)多發(fā)淋巴結(jié)增大，腹膜后多個小淋巴結(jié)顯示。

第一次CSF檢查：細胞計數(shù)：1×10⁶/L，蛋白定量927mg/L，糖2mmol/L，氯化物正常。腦脊液ADA陰性。未用抗生素、激素、免疫抑制劑等任何藥物。

1周后，第一次CSF檢查：細胞數(shù)：4×10⁶/L，蛋白定量596mg/L，糖2mmol/L，氯化物正常。

眼科檢查：結(jié)膜炎，虹狀體炎，為典型的結(jié)節(jié)病眼底表現(xiàn)(圖3)。

EBUS支氣管鏡檢查：左右主支氣管、各葉、段、亞段支氣管管腔通暢，黏膜光整，未見新生物。超聲所見：見右側(cè)氣管前多組淋巴結(jié)腫大，最長徑測量約1.8cm，境界清晰，包膜光整，針吸活檢2次，(-20cmHg負壓吸引)隆突下淋巴結(jié)見多組淋巴結(jié)腫大，測量最長徑約3cm，境界清晰，行針吸活檢術(shù)。

術(shù)后組織病理：隆突下淋巴結(jié)活檢病理見散在小灶淋巴細胞及上皮樣細胞，少量肉芽腫組織。考慮結(jié)節(jié)病可能。

綜合診斷考慮為：結(jié)節(jié)病(縱隔、肺門淋巴結(jié)結(jié)節(jié)病，眼部、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、肝脾侵犯)。排除感染性腦膜炎后予甲基潑尼松龍80mgBID沖擊治療，10d后減量為80mgqd。用藥3d患者視物模糊、頭暈、步態(tài)不穩(wěn)等癥狀基本消失。

一周后復查腰穿CSF常規(guī)、生化正常。10d后眼科檢查結(jié)節(jié)病眼底表現(xiàn)較前明顯好轉(zhuǎn)。胸部CT檢查縱隔及肺門淋巴結(jié)較前明顯縮小(圖4)。

根據(jù)文獻報道統(tǒng)計，近20年間國內(nèi)結(jié)節(jié)病的誤診率為63.2%，誤診為頸部淋巴結(jié)結(jié)核1.1%，結(jié)核性胸膜炎2%，肺結(jié)核20.4%。當結(jié)節(jié)病未累及肺或肺部淋巴結(jié)表現(xiàn)不典型時，發(fā)生在其他組織或器官內(nèi)的病變多被誤診，即使伴有肺部病變，其他部位的病變也易被誤診或漏診。

大部分結(jié)節(jié)病所致的神經(jīng)系統(tǒng)損害不可能活檢，故組織學上很難證實，要靠神經(jīng)系統(tǒng)癥狀或體征及其他部位活檢證實，MRI以及腦脊液檢查有助于診斷，其中頭顱MRI敏感性可達到82%~97%，但特異性不高，而腦脊液檢查結(jié)果同樣不具有特異性，20%~33%神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)節(jié)病患者腦脊液檢查正常。

結(jié)節(jié)病神經(jīng)系統(tǒng)損害臨床最常見為顱神經(jīng)損害，其發(fā)生比例可達到73%，幾乎所有的顱神經(jīng)都會被累及，但以面神經(jīng)受累最常見，表現(xiàn)為突發(fā)面肌癱瘓，可單側(cè)也可表現(xiàn)為雙側(cè)。其次為視神經(jīng)損害，主要表現(xiàn)為視力下降、視物模糊。此外，亦有因肉芽腫侵犯嗅神經(jīng)導致嗅覺障礙的報道約占1%。

病例3：行走不穩(wěn)4個月雙下肢麻木無力發(fā)作性抖動3個月

患者男性，69歲，主因行走不穩(wěn)4個月，雙下肢麻木無力、發(fā)作性抖動3個月，于2015年11月10日入我院神經(jīng)科。

患者4個月前(2015年7月)無明顯誘因出現(xiàn)行走不穩(wěn)，不自主向左側(cè)歪斜；約1個月后(2015年8月)出現(xiàn)雙下肢麻木、無力，行走時前屈、前傾，伴靜止時雙下肢發(fā)作性抖動，動作幅度較大，持續(xù)數(shù)分鐘，2~3次/d，夜間加重、活動或自行按摩后緩解，無頭暈、頭痛，無意識障礙等。

外院頭部MRI(2015年9月5日)顯示：左側(cè)側(cè)腦室后角和周圍占位性病變，伴大面積水腫，增強掃描病變呈結(jié)節(jié)樣強化，考慮腦轉(zhuǎn)移瘤可能性大，不排除分化不良的室管膜瘤等可能；亦可見硬膜下積液，腦白質(zhì)變性。為求進一步診斷與治療，于2015年9月14日首次收入我院神經(jīng)外科。

入院后體格檢查：右側(cè)顳部視野缺損，左側(cè)額部和耳上皮膚針刺覺減退，左下肢肌力4級、余肢體肌力正常，肌張力均增高，雙側(cè)Babinski征陽性。

復查頭部MRI顯示：左側(cè)側(cè)腦室脈絡(luò)叢、枕角室管膜下占位性病變(圖1)，不支持高級別神經(jīng)上皮組織腫瘤；

進一步行¹⁸F?脫氧葡萄糖(¹⁸F?FDG)PET顯示：左側(cè)側(cè)腦室后角代謝增高。遂于2015年9月23日行立體定向腦深部病變(左側(cè)側(cè)腦室后角)穿刺活檢術(shù)。

患者住院13 d，出院等待病理學檢查結(jié)果，遵醫(yī)囑服用丙戊酸鈉緩釋片(德巴金)0.50 g/次(2次/d)、維生素B₁10 mg/次(3次/d)以及甲鈷胺(彌可保)0.50mg/次(3次/d)。

出院后5 d(2015年10月1日)突然出現(xiàn)反應(yīng)遲鈍、睡眠增多、言語不能、持筷不能，雙下肢無力、行走不穩(wěn)加重，遂至我院神經(jīng)外科急診就診。

頭部CT顯示：左側(cè)顳枕葉片狀低密度影，提示水腫可能(圖2)，予甲潑尼龍(美卓樂)20 mg/d口服，治療3 d后每3天減量4 mg直至停藥，共治療15 d，以及甘油果糖氯化鈉注射液250 ml/次(2次/d)靜脈滴注1 d后改為甘油合劑50 ml/次(2次/d)口服5 d。治療3 d后(2015年10月4日)逐漸好轉(zhuǎn)，言語和思維有邏輯，可識家人，繼續(xù)上述治療。

至2015年10月10日，腦組織活檢病理學檢查顯示：左側(cè)側(cè)腦室后角少許腦組織，并可見類上皮樣肉芽腫結(jié)節(jié)(圖3)，建議排除結(jié)核病等感染性疾病。

遂于2015年10月20日至我院感染科門診就診，實驗室檢查血清結(jié)核分枝桿菌感染T細胞斑點試驗(T?SPOT.TB)和結(jié)核分枝桿菌抗體均呈陰性，紅細胞沉降率(ESR)和C?反應(yīng)蛋白(CRP)均于正常值范圍，考慮結(jié)核病可能性不大。為求進一步診斷與治療，于2015年11月9日至我院神經(jīng)科門診就診。

體格檢查：腦神經(jīng)未見明顯異常，雙下肢腱反射活躍，雙側(cè)Babinski征陽性，步態(tài)正常，可直線行走。復查頭部MRI顯示病灶較前明顯縮小(圖4)。予氯硝安定1 mg/晚口服，雙下肢不自主抖動明顯緩解，自覺至10月10日行走不穩(wěn)已較前好轉(zhuǎn)。門診以“顱內(nèi)占位性病變，性質(zhì)待查”收入院。患者自發(fā)病以來，否認口干、眼干、皮疹、光過敏、雷諾現(xiàn)象等，精神、睡眠和飲食正常，小便頻繁、大便多年依賴通便藥物，體重無明顯變化。

既往史、個人史及家族史無異常。患者既往青光眼10余年，年月較前加重，于年月行右眼小梁切除術(shù)，其余無異常。個人史及家族史均無特殊。

入院后體格檢查：體溫35.7℃，心率67次/min，脈搏18次/min，血壓145/97 mm Hg；神志清楚，語言流利，MMSE評分29分，右側(cè)瞳孔不規(guī)則圓形(術(shù)后改變)、無對光反射，左側(cè)瞳孔直徑2.50mm、對光反射靈敏，粗測雙眼視力下降，雙側(cè)顳部及上下視野缺損，尤以右側(cè)顯著，雙眼向上運動較差，其余眼球各向運動良好；伸舌右偏；

雙上肢肌力為5級、右下肢4⁺級、左下肢4級，雙足背屈、趾屈5級，四肢肌張力正常，蹲下起立、足尖足跟行走不能；雙上肢腱反射對稱引出、雙下肢腱反射活躍，雙側(cè)Babinski征、Chaddock征陽性；可疑右側(cè)T₆平面以下針刺覺減退，余深淺感覺對稱存在；雙側(cè)指鼻試驗和跟?膝?脛試驗穩(wěn)準，“一字步”行走不能，Romberg征陽性；腦膜刺激征陰性；雙下肢靜止時偶可見肌陣攣樣抖動。

圖1：頭部檢查所見

橫斷面2顯示，左側(cè)側(cè)腦室后角高信號影(箭頭所示)1b橫斷面增強T1WI顯示，病灶呈CT結(jié)節(jié)樣異常對比強化(箭頭所示)

圖2：頭部CT檢查顯示，左側(cè)顳枕葉片狀低密度影(箭頭所示)

圖3：光學顯微鏡觀察所見

3a腦組織大部分壞死，伴大量炎性細胞浸潤和神經(jīng)膠質(zhì)增生，可見結(jié)節(jié)樣病灶HE染色×40 3b可見非干酪樣壞死性肉芽腫結(jié)節(jié)，含上皮樣細胞、吞噬細胞、淋巴細胞和增生血管，未見朗格漢斯巨細胞HE染色×400 3c未見抗酸桿菌抗酸染色×40

圖3：光學顯微鏡觀察所見

3a腦組織大部分壞死，伴大量炎性細胞浸潤和神經(jīng)膠質(zhì)增生，可見結(jié)節(jié)樣病灶HE染色×40 3b可見非干酪樣壞死性肉芽腫結(jié)節(jié)，含上皮樣細胞、吞噬細胞、淋巴細胞和增生血管，未見朗格漢斯巨細胞HE染色×400 3c未見抗酸桿菌抗酸染色×40

實驗室檢查：血尿便常規(guī)、肝腎功能試驗；HbA1c、葉酸和維生素B₁₂均于正常水平；FT₃、FT₄于正常值范圍，TSH 4.36m IU/L(0.27~4.20 m IU/L)；ACE陰性，ASO、類風濕因子(RF)、免疫球蛋白和補體均于正常值范圍，ANA譜陰性；腫瘤標志物篩查未見異常；NMDA抗體，VGKC抗體，抗Hu、Yo、Ri抗體，NMO?IgG均于正常水平。

腰椎穿刺腦脊液：壓力150mmH₂O，白細胞計數(shù)4×10⁶/L(<5×10⁶/L)，蛋白定量670mg/L(150~450mg/L)、葡萄糖和氯化物均于正常值范圍，細菌、真菌、淋球菌、奴卡菌涂片陰性，抗酸染色和墨汁染色陰性，EB病毒(EBV)DNA、巨細胞病毒(CMV)DNA、TORCH 10項[包括弓形蟲(TOX)、風疹病毒(RV)、巨細胞病毒、Ⅰ型和Ⅱ型單純皰疹病毒(HSV?1和HSV?2)]均陰性，特異性寡克隆區(qū)帶可疑陽性，髓鞘堿性蛋白(MBP)于正常值范圍。

影像學檢查：胸椎MRI增強掃描，C₇~T₅平面髓內(nèi)異常強化征象(圖5)；

胸部CT和高分辨力CT增強掃描顯示：雙肺下葉胸膜下少許條索狀影；左側(cè)肺門和縱隔內(nèi)多發(fā)性稍大淋巴結(jié)(圖6)；雙側(cè)胸膜增厚，未見明顯強化。

圖4：頭部MRI檢查

左側(cè)側(cè)腦室后角病灶范圍較前縮小(箭頭所示)4a橫斷面T2WI 4b橫斷面TWIMRI增強T1WI

5：頸胸椎MRI檢查

T5平面髓內(nèi)異常高信號影(箭頭所示)，5a矢狀位T2WI 5b橫斷面T2WI

圖6：胸部CT檢查

左側(cè)肺門和縱隔內(nèi)多發(fā)淋巴結(jié)(箭頭所示)

經(jīng)神經(jīng)科會診腦組織活檢病理學結(jié)果，光學顯微鏡下可見非干酪樣類上皮樣肉芽腫結(jié)節(jié)，最終診斷為神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)節(jié)病。

予甲潑尼龍1000 mg/d靜脈滴注沖擊治療，治療5 d后改為60 mg/d口服，每周減量5mg?；颊吖沧≡?7 d，出院時雙下肢麻木無力癥狀緩解，行走不穩(wěn)好轉(zhuǎn)；雙上肢肌力5級、右下肢5級、左下肢4級，雙足背屈、趾屈5級。

出院后1個月(2016年1月4日)至門診隨訪，行走不穩(wěn)好轉(zhuǎn)30%，下肢肌陣攣樣抖動發(fā)作頻率明顯減少，

病例4：2例神經(jīng)結(jié)節(jié)病

例1患者女性，56歲，主因“胸背部束帶感8月余，雙下肢麻木3月”入院?；颊哂谌朐呵?月余無明顯誘因出現(xiàn)胸背部束帶感，伴皮膚刺痛，當?shù)蒯t(yī)院給予強的松30mg·d^-1，口服10d后癥狀有所緩解。3月前受涼后逐漸出現(xiàn)雙足麻木，逐漸上升至會陰部，伴二便感覺障礙，無肢體活動障礙。18年前行“右側(cè)腋窩淋巴結(jié)切除術(shù)”；5個月前確診“肺結(jié)節(jié)病”，給予強的松30mg·d^-1口服治療。

神經(jīng)系統(tǒng)查體：意識清楚，對答切題，定向力、記憶力、計算力、理解力和判斷力均正常，腦神經(jīng)未見異常。四肢肌力、肌張力正常，L1以下深淺感覺減退，雙下肢腱反射減低，肛門反射消失，左側(cè)巴氏征(±)，Romberg征(+)，腦膜刺激征(-)。

實驗室檢查：血尿便常規(guī)、血生化、血同型半胱氨酸、血維生素B₁₂和葉酸、甲狀腺功能、免疫球蛋白、血艾滋病和梅毒抗體、血抗中性粒細胞胞漿抗體譜、抗磷脂抗體譜、抗結(jié)核抗體、結(jié)核菌素試驗、腫瘤標記物、血尿毒物篩查均未見明顯異常。ACE：21U·L^-1(正常值：10~68U·L^-1)，紅細胞沉降率22mm·h^-1(正常值：0~20mmh^-1)。

腦脊液檢查：壓力110mmH₂O。白細胞數(shù)0×10⁶·L^-1(正常值：0~8×10⁶·L^-1)，糖0.45g·L^-1(正常值：0.45~0.80g·L^-1)，蛋白0.48g·L^-1(正常值：0.15~0.45g·L^-1)，氯化物122mmol·L^-1(正常值：118~128mmolL^-1)；墨汁染色(-)，結(jié)明試驗正常，風疹病毒、單純皰疹病毒、巨細胞病毒和弓形蟲抗體(-)；免疫球蛋白IgG4.84mg·dL^-1(正常值：0.48~5.86mg·dL^-1)，IgA1.10mg·dL^-1(正常值：0~0.2mg·dL^-1)，IgM0.07mg·dL^-1(正常值：0~0.2mg·dL^-1)，髓鞘堿性蛋白0.74nmol·L^-1(正常值：<0.55nmol·L^-1)，寡克隆帶(-)；Hu、Ri、Yo抗體(-)，未見腫瘤細胞。

脊髓MRI：胸2~5椎體水平脊髓異常信號，伴強化，以脊髓右后側(cè)強化為主(圖1)；可疑胸10~12椎體水平髓內(nèi)異常信號。

頭顱MRI：未見明顯異常。

圖1：例1神經(jīng)結(jié)節(jié)病的脊髓損害

肺CT：雙側(cè)肺門區(qū)及縱隔多組淋巴結(jié)增多增大，強化后增大淋巴結(jié)呈均勻強化。心電圖、肝、膽、胰、B超均未見明顯異常。

肌電圖：未見異常。

縱隔淋巴結(jié)活檢：可見多量的上皮樣細胞結(jié)節(jié)形成，結(jié)節(jié)中心為凝固樣壞死，考慮結(jié)節(jié)病病理改變。

治療及隨訪：給予甲基強的松龍1g·d-1靜脈滴注，沖擊治療5d，癥狀明顯好轉(zhuǎn)，出院時雙下肢麻木明顯緩解，二便感覺略有好轉(zhuǎn)。出院后口服強的松60mg·d-1并逐漸減量，12個月后停藥，感覺癥狀已經(jīng)完全緩解。隨訪22個月，癥狀無復發(fā)。

例2患者女性，51歲，主因“雙側(cè)面部疼痛2個月，雙眼閉合不全、口角漏水半月”入院?；颊哂谌朐呵?個月受涼后出現(xiàn)左側(cè)額、眼眶、口角和上頜閃電樣劇烈疼痛，伴麻木。外院診斷“三叉神經(jīng)痛”，給予維生素B₁100mg·d^-1和甲鈷胺1mg·d^-1肌注2w后癥狀逐漸好轉(zhuǎn)。1月前右側(cè)額、眼眶、鼻、口角出現(xiàn)類似疼痛，伴低熱，體溫最高37.8℃。15d前相繼出現(xiàn)左眼和右眼閉合不全，口角漏水，口腔食物殘留，言語不清等。

既往否認糖尿病病史，無毒物接觸史。

查體：體溫37.2℃，心肺腹檢查未見明顯異常。神經(jīng)系統(tǒng)查體：意識清楚，對答切題，定向力、記憶力、計算力、理解力和判斷力均正常，雙側(cè)瞳孔等大等圓，對光反射靈敏，雙側(cè)角膜反射遲鈍，雙側(cè)前額感覺過敏，咀嚼肌有力，雙側(cè)額紋消失，雙眼閉合不全，露白2mm，雙側(cè)鼻唇溝淺，鼓腮、吹口哨動作不能完成，伸舌居中。

四肢肌力、肌張力正常，指鼻試驗和跟膝脛試驗正常，針刺覺、溫度覺、關(guān)節(jié)位置覺和振動覺均正常，雙側(cè)肱二頭肌、肱三頭肌、膝腱反射和跟腱反射對稱正常，巴氏征陰性。頸無抵抗，克氏征和布氏征陰性。

實驗室檢查：血尿便常規(guī)、血生化、紅細胞沉降率、血同型半胱氨酸、甲狀腺功能、免疫球蛋白、血艾滋病和梅毒抗體、血抗中性粒細胞胞漿抗體譜、抗磷脂抗體譜、抗結(jié)核抗體、結(jié)核菌素試驗、腫瘤標記物、血尿毒物篩查均未見明顯異常，ACE：48U·L^-1。

腦脊液檢查：壓力100mmH₂O，白細胞數(shù)0×10⁶·L^-1，糖0.54g·L^-1，蛋白0.93g·L^-1，氯化物119mmol·L^-1；墨汁染色(-)，結(jié)明試驗正常，風疹病毒、單純皰疹病毒、巨細胞病毒和弓形蟲抗體(-)；免疫球蛋白IgG8.68mg·dL^-1，IgA1.17mg·dL^-1，IgM0.88mg·dL^-1，髓鞘堿性蛋白0.84nmolL^-1，寡克隆帶(+)；Hu、Ri、Yo抗體(-)，未見腫瘤細胞。

頭顱MRI：雙側(cè)麥克爾腔增大，可見長圓形等T₁及T₂異常信號，信號均勻，增強后雙側(cè)病變明顯均勻強化，右側(cè)病變延伸到右側(cè)海綿竇旁(圖2)。

肺CT：雙側(cè)肺門區(qū)及縱隔淋巴結(jié)增大，可見強化；右下肺小結(jié)節(jié)影。

FDG-PET：縱隔和鎖骨下淋巴結(jié)高代謝。

圖2：例2神經(jīng)結(jié)節(jié)病的雙側(cè)三叉神經(jīng)損害

注：A和D頭顱MRI顯示雙側(cè)麥克爾腔增大，可見長圓形等T₁異常信號B和E頭顱MRI顯示雙側(cè)麥克爾腔增大，可見長圓形等T₂異常信號C和F頭顱MRI顯示增強后雙側(cè)病變明顯均勻強化

治療及隨訪：給予甲基強的松龍1g·d^-1靜脈滴注，沖擊治療3d，癥狀明顯好轉(zhuǎn)，出院時面部疼痛消失，雙眼基本可以閉合，無露白，但力量欠佳。出院后口服強的松并逐漸減量，6個月后停藥，周圍性面癱癥狀已經(jīng)完全緩解。隨訪18個月，癥狀無復發(fā)。

參考文獻（略）