論壇導讀：為提高我國罕見病規(guī)范化診療水平，保障醫(yī)療質(zhì)量和醫(yī)療安全，維護罕見病患者健康權(quán)益，根據(jù)我委等5部門印發(fā)的《第一批罕見病目錄》，我委組織國家衛(wèi)生健康委罕見病診療與保障專家委員會辦公室（中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)院）牽頭制定了《罕見病診療指南（2019年版）》。

概述

肌萎縮側(cè)索硬化（amyotrophic lateral sclerosis，ALS）是一種病因未明、主要累及大腦皮質(zhì)、腦干和脊髓運動神經(jīng)元的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病。其局限性分型包括進行性球麻痹（PBP），連枷臂、腿，進行性肌萎縮（PMA），原發(fā)性側(cè)索硬化（PLS）。ALS以進行性發(fā)展的骨骼肌萎縮、無力、肌束顫動、延髓麻痹和錐體束征為主要臨床表現(xiàn)。一般中老年發(fā)病，生存期通常3～5年。

病因和流行病學

大約90％的ALS發(fā)病機制目前尚不明確。國內(nèi)外學者普遍認為，ALS的發(fā)病是基因與環(huán)境共同作用的結(jié)果。較為常見的ALS致病基因包括SOD1，TDP-43，研究顯示，由FUS、SOD1及OPTN3種基因的突變造成的患者不超過2％，而25.6％～30.6％的家族性ALS患者有SOD1突變。其他可能的發(fā)病機制包括RNA加工異常、谷氨酸興奮性毒性、細胞骨架排列紊亂、線粒體功能障礙、病毒感染、細胞凋亡、生長因子異常、炎癥反應(yīng)等。

歐洲及美國年發(fā)病率是2/10萬～3/10萬，患病率為(3~5)/10萬。發(fā)病的高峰年齡為50～75歲，不隨著年齡增加而增高。約10％ALS患者為家族性，余90％為散發(fā)性。ALS中男女患病率比例為（1.2～1.5）:1。家族性ALS的平均發(fā)病年齡較散發(fā)性ALS發(fā)病年齡早。中國ALS的流行病學數(shù)據(jù)主要來自中國（中國香港地區(qū)），發(fā)病率約0.6/10萬人，患病率約3.1/10萬人。

臨床表現(xiàn)

ALS是一種上、下運動神經(jīng)元同時受累的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病。臨床主要表現(xiàn)為球部、四肢、胸腹部肌肉進行性無力和萎縮。而眼球運動神經(jīng)和括約肌功能一般并不受累，但在有些患者晚期也可能會被累及。20％～50％的患者可以表現(xiàn)有認知功能障礙，5％～15％的患者甚至會發(fā)展為額顳葉癡呆。發(fā)病后平均3～5年因呼吸衰竭死亡，但5％～10％的患者可以存活10年以上。

輔助檢查

通過詳細的病史和體格檢查，在腦干、頸、胸、腰骶4個區(qū)域中尋找上、下運動神經(jīng)元共同受累的證據(jù)，是診斷ALS的基礎(chǔ)。查體發(fā)現(xiàn)在同一區(qū)域，同時存在上、下運動神經(jīng)元受累的體征是診斷ALS的要點。其中下運動神經(jīng)元受累體征主要包括肌肉無力、萎縮和肌束顫動。通常檢查舌肌、面肌、咽喉肌、頸肌、四肢不同肌群、背肌和胸腹肌。上運動神經(jīng)元受累體征主要包括病理征陽性、腱反射亢進、肌張力增高、陣攣等。通常檢查吸吮反射、咽反射、下頜反射、掌頜反射，有無強哭、強笑等假性延髓麻痹表現(xiàn)，四肢腱反射、肌張力、霍夫曼征、下肢病理征、腹壁反射等。臨床查體是發(fā)現(xiàn)上運動神經(jīng)元受累的主要方法，在出現(xiàn)萎縮、無力的區(qū)域，如果腱反射不低或活躍，即使沒有病理征，也可以提示錐體束受損。

1.神經(jīng)電生理檢查

當臨床考慮為ALS時，需要進行神經(jīng)電生理檢查，以確認臨床受累區(qū)域為下運動神經(jīng)元病變，并發(fā)現(xiàn)在臨床未受累區(qū)域也存在的下運動神經(jīng)元病變，同時協(xié)助排除其他疾病。神經(jīng)電生理檢查可以看作是臨床查體的延伸，應(yīng)該由合格的肌電圖醫(yī)生或技師完成，并依據(jù)明確的標準進行判斷。

（1）神經(jīng)傳導測定：神經(jīng)傳導測定主要用來診斷或排除周圍神經(jīng)疾病。運動和感覺神經(jīng)傳導測定應(yīng)至少包括上、下肢各2條神經(jīng)。

1）運動神經(jīng)傳導測定：遠端運動潛伏期和神經(jīng)傳導速度通常正常，無運動神經(jīng)部分傳導阻滯或異常波形離散。隨病情發(fā)展，復合肌肉動作電位波幅可以明顯下降，傳導速度也可以有輕微減慢。

2）感覺神經(jīng)傳導測定：一般正常。當存在嵌壓性周圍神經(jīng)病或同時存在其他的周圍神經(jīng)病時，感覺神經(jīng)傳導可以異常。在進行下肢的感覺神經(jīng)傳導測定時，有些老年患者很難引出感覺神經(jīng)動作電位，并不一定是異常。

3）F波測定：通常正常。當肌肉明顯萎縮時，相應(yīng)神經(jīng)可見F波出現(xiàn)率下降，而傳導速度相對正常。

（2）同芯針肌電圖檢查：下運動神經(jīng)元病變的判斷主要通過同芯針肌電圖檢查。肌電圖可以證實進行性失神經(jīng)和慢性失神經(jīng)的表現(xiàn)。

1）進行性失神經(jīng)表現(xiàn)：主要包括纖顫電位、正銳波和束顫電位。當同時存在慢性失神經(jīng)的表現(xiàn)時，束顫電位與纖顫電位、正銳波具有同等臨床意義。

2）慢性失神經(jīng)的表現(xiàn)：運動單位電位的時限增寬、波幅增高，通常伴有多相波增多；大力收縮時運動單位募集相減少，發(fā)放頻率升高，當同時存在上運動神經(jīng)元受累的體征時，發(fā)放頻率的測定會受到影響；大部分ALS可見發(fā)放不穩(wěn)定、波形復雜的運動單位電位。

3）診斷ALS時，肌電圖必須存在慢性失神經(jīng)的表現(xiàn)，但并不一定都有纖顫電位或正銳波。當肌電圖檢查提示進行性失神經(jīng)和慢性失神經(jīng)共存時，對于診斷ALS有更強的支持價值。如果所有測定區(qū)域均無進行性失神經(jīng)表現(xiàn)，診斷ALS需慎重。

4）肌電圖診斷ALS時的檢測范圍：應(yīng)對4個區(qū)域均進行肌電圖測定。其中腦干區(qū)域可以測定一塊肌肉，如胸鎖乳突肌、舌肌、面肌或咬肌。胸段可在胸6水平以下的脊旁肌或腹直肌進行測定。對于頸段和腰骶段，應(yīng)至少測定不同神經(jīng)根和不同周圍神經(jīng)支配的兩塊肌肉。

5）在ALS早期，肌電圖檢查時可以僅僅出現(xiàn)1個或2個區(qū)域的下運動神經(jīng)元損害。此時對于臨床懷疑ALS的患者，需要間隔3個月進行隨訪復查。

6）肌電圖出現(xiàn)3個或以上區(qū)域的下運動神經(jīng)源性損害時，并非都是ALS。電生理檢查結(jié)果應(yīng)該密切結(jié)合臨床進行分析，不應(yīng)孤立的對肌電圖結(jié)果進行解釋。

（3）運動誘發(fā)電位：經(jīng)顱磁刺激運動誘發(fā)電位檢測有助于發(fā)現(xiàn)臨床下的錐體束損傷，主要表現(xiàn)為中樞運動傳導時間延長。

2.神經(jīng)影像學檢查

（1）腦或脊髓的影像學檢查有助于ALS與其他疾病鑒別，排除結(jié)構(gòu)性損害。例如顱底、腦干、脊髓或椎管結(jié)構(gòu)性病變導致上和（或）下運動神經(jīng)元受累時，相應(yīng)部位的MRI檢查可提供幫助。

（2）某些常見疾病，如頸神經(jīng)根脊髓病等，常與ALS合并存在，需要注意鑒別。

3.基因檢測

自20世紀90年代以來，已發(fā)現(xiàn)SOD1、ANG、VAPB、VCP、SQSTM1、TARDBP、DCTN1、DAO、SETX、FUS、C9ORF72、ATXN2、OPTN、SCFD1、NEK1、C21ORF2等20多個基因突變。建議充分、詳細詢問ALS患者及其兄弟姐妹的病史以及患者父母、祖父母的詳細病史和其兄弟姐妹的病史。

診斷

ALS的早期臨床表現(xiàn)多樣，缺乏特異的生物學確診指標。詳細的病史、細致的查體和規(guī)范的肌電圖檢查對于早期診斷具有關(guān)鍵性的作用。影像學等其他輔助檢查在鑒別診斷中具有一定價值。根據(jù)患者所出現(xiàn)癥狀、體征的解剖部位，可分為腦干、頸、胸和腰骶4個區(qū)域；根據(jù)臨床和肌電圖檢查所證實的上、下運動神經(jīng)元受累區(qū)域多少，可分為不同的ALS診斷級別（EI Escorial標準修訂版）（表4-1）。

1.臨床確診ALS通過臨床或電生理檢查，證實在4個區(qū)域中至少有3個區(qū)域同時存在上、下運動神經(jīng)元同時受累的證據(jù)。

2臨床擬診ALS通過臨床或電生理檢查，證實在4個區(qū)域中至少有2個區(qū)域同時存在上、下運動神經(jīng)元同時受累的證據(jù)。

3.實驗室支持的擬診ALS1個區(qū)域上、下運動神經(jīng)元同時受累或僅有上運動神經(jīng)元受累伴電生理檢查提示至少2個區(qū)域的下運動神經(jīng)元受累，影像和實驗室檢查排除其他疾病。

4）臨床可能ALS：通過臨床或電生理檢查，證實僅有1個區(qū)域存在上、下運動神經(jīng)元同時受累的證據(jù)，或者在2個或以上區(qū)域僅有上運動神經(jīng)元受累的證據(jù)。已經(jīng)行影像學和實驗室檢查排除了其他疾病。

表4-1ALS診斷標準

核心標準：

1．下運動神經(jīng)元體征（包括肌電圖有表現(xiàn)但在臨床上未累及的肌肉）

2．上運動神經(jīng)元體征

3．癥狀和體征逐漸進展

排除標準：

1．感覺癥狀

2．括約肌障礙

3．視覺障礙

4．自主神經(jīng)功能

5．基底神經(jīng)節(jié)功能障礙

6．阿爾茨海默型癡呆

7．類ALS綜合征（如解剖變異／壓迫綜合征，獲得性酶缺陷，自身免疫性綜合征，中毒，感染，內(nèi)分泌異常等）

支持標準：

1．在一個或多個區(qū)域肌束震顫

2．肌電圖示神經(jīng)源性損害

3．運動和感覺神經(jīng)正常

4．無傳導阻滯

鑒別診斷

在ALS的診斷過程中，根據(jù)癥狀和體征的不同，需要與多種疾病進行鑒別，常見的有頸椎病、腰椎病、多灶性運動神經(jīng)病、平山病、成人脊髓性肌萎縮、肯尼迪病、遺傳性痙攣性截癱等。

治療

盡管ALS仍是一種無法治愈的疾病，但有許多方法可以改善患者的生活質(zhì)量。早期診斷，早期治療，盡可能地延長生存期。治療上除了延緩病情發(fā)展和對癥治療的藥物外，還包括營養(yǎng)管理、呼吸支持和綜合治療等。

1.藥物治療

（1）利魯唑：化學名為2-氨基-6（三氟甲氧基）-苯并噻唑。其作用機制包括穩(wěn)定電壓門控鈉通道的非激活狀態(tài)、抑制突觸前谷氨酸釋放、激活突觸后谷氨酸受體以促進谷氨酸的攝取等。該藥是目前唯一證實可以在一定程度上延緩病情發(fā)展的藥物，用法為50mg，每日2次口服。常見不良反應(yīng)為疲乏和惡心，個別患者可出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)氨酶升高，需注意監(jiān)測。當患者已經(jīng)使用有創(chuàng)呼吸機輔助呼吸時，不建議繼續(xù)服用。

（2）其他藥物：依達拉奉在部分國家被批準可以用于早期ALS患者的治療，眾多針對不同發(fā)病機制的臨床試驗也仍在進行。臨床上也常使用多種維生素治療。另外，根據(jù)患者情況，可以選用不同的對癥治療藥物以改善抑郁、焦慮、失眠、流涎、肢體痙攣、疼痛等癥狀。

2.營養(yǎng)管理

（1）能夠正常進食時應(yīng)采用均衡飲食；吞咽困難時宜采用高蛋白、高熱量飲食以保證營養(yǎng)攝入。進食軟食、半流食，少食多餐。

（2）當患者吞咽明顯困難、體重下降、脫水或存在嗆咳誤吸風險時，應(yīng)盡快行經(jīng)皮內(nèi)鏡胃造瘺術(shù)（percutaneous endoscopic gastrostomy，PEG）。對于拒絕或無法行PEG者，可采用鼻胃管進食。

3.呼吸支持

當ALS患者出現(xiàn)呼吸肌無力時，需要盡早考慮治療的方法，與患者和家屬就無創(chuàng)通氣、有創(chuàng)通氣以及后期的處理達成共識。在使用有創(chuàng)呼吸機輔助呼吸前，建議定期檢查肺功能。

4.綜合治療

ALS患者治療過程中，應(yīng)注重多科協(xié)作，涉及神經(jīng)科、呼吸內(nèi)科、消化內(nèi)科、心理科、康復科、營養(yǎng)科等，護理人員在其中也發(fā)揮著重要作用。

診療流程

圖4-1肌萎縮側(cè)索硬化（ALS）診療流程

（根據(jù)EI Escorial標準修訂版）

參考文獻

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