編者按：得了糖尿病怎么辦？血糖當(dāng)然要控制，但只盯著血糖的時(shí)代已經(jīng)一去不復(fù)返了。2型糖尿?。═2DM）是全身性疾病，除代謝性問題外，與心血管疾病、腎病、眼病等均密切相關(guān)。既然以降糖為中心的老辦法行不通了，那么最新的糖尿病管理策略和理念究竟是什么呢？2019年7月12日，中國醫(yī)師協(xié)會(huì)內(nèi)分泌代謝科醫(yī)師年會(huì)（CEA）期間，默克-內(nèi)分泌綜合管理論壇就此進(jìn)行了全面深入的探討。

“CARE ME”（Cardio + Renal + Metabolic）共病指T2DM合并心-腎-代謝性疾病的狀況。2018真實(shí)世界研究顯示，93%糖尿病患者存在“CARE ME”共病。共病之間互為因果、惡性循環(huán)，嚴(yán)重影響預(yù)后及增加經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。從機(jī)制來看，在能量過剩+水鈉潴留雙重作用下，糖尿病、心血管疾病和腎病三者息息相關(guān)。2019年美國糖尿病協(xié)會(huì)（ADA）指南建議根據(jù)合并疾?。ㄐ难芗膊　⑿乃セ蚵阅I病、肥胖）選擇兼顧心腎代謝獲益的降糖藥物。在歷經(jīng)以降糖為中心向降糖兼顧心血管安全的變遷后，降糖藥已進(jìn)入心-腎-代謝全面獲益的新時(shí)代。

新型降糖藥SGLT2抑制劑卡格列凈（怡可安^?）一天排糖100 g，減入促排，改善能量過剩及水鈉潴留，可帶來心-腎-代謝全面獲益（表1）?？ǜ窳袃艟哂薪堤?、減重、降壓等多重臨床獲益。

心血管結(jié)局研究-CANVAS證實(shí)：卡格列凈可降低主要心血管不良事件（MACE）風(fēng)險(xiǎn)14%，對(duì)于合并心血管疾病患者M(jìn)ACE風(fēng)險(xiǎn)降低18%，且3點(diǎn)MACE組分呈現(xiàn)一致性，成為全球首個(gè)獲批MACE說明書適應(yīng)癥的口服降糖藥。

全球首個(gè)腎臟結(jié)局研究-CREDENCE證實(shí)：卡格列凈是首個(gè)腎臟硬終點(diǎn)獲益的降糖藥。

表1. SGLT2抑制劑卡格列凈：心-腎-代謝全面獲益

全球首個(gè)降糖藥的腎臟結(jié)局研究CREDENCE證實(shí)，卡格列凈在T2DM合并慢性腎臟?。–KD）患者中，顯著降低腎臟復(fù)合硬終點(diǎn)風(fēng)險(xiǎn)達(dá)30%，顯著降低白蛋白尿水平31%，顯著延緩估算腎小球?yàn)V過率（eGFR）的下降；并再次印證卡格列凈的心血管獲益，包括顯著降低3點(diǎn)MACE風(fēng)險(xiǎn)20%，降低心衰住院風(fēng)險(xiǎn)39%（表2）。而且，卡格列凈安全性良好，不增加截肢和骨折風(fēng)險(xiǎn)。

表2.  CREDENCE研究：卡格列凈腎臟及心血管獲益小結(jié)

基于CREDENCE研究結(jié)果，2019年5月，美國FDA優(yōu)先審批卡格列凈的補(bǔ)充新藥申請(qǐng)（sNDA），用于降低成人T2DM合并CKD患者的終末期腎病、血清肌酐倍增、腎臟或心血管死亡的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。6月，2019 ADA指南第4次更新，推薦SGLT2抑制劑用于T2DM合并CKD患者（證據(jù)等級(jí)由C級(jí)提高到A級(jí)）。自2001年RENAAL和IDNT研究后，CREDENCE是20年來首項(xiàng)證實(shí)腎臟硬終點(diǎn)獲益的臨床研究，卡格列凈將開創(chuàng)糖尿病腎病獲益新紀(jì)元。

自2014年問世后，《二甲雙胍臨床應(yīng)用共識(shí)》已獲得臨床廣泛認(rèn)可與應(yīng)用，并于2016、2018年進(jìn)行了兩次更新。2018版共識(shí)新增/更新了25篇高質(zhì)量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，在肯定二甲雙胍單藥首選、全程用藥的臨床地位不變的基礎(chǔ)上，做出了以下重要更新。

（1）新添二甲雙胍與胰島素、SGLT2抑制劑聯(lián)合的臨床證據(jù)：MERIT研究證實(shí)，中國T2DM患者應(yīng)用胰島素聯(lián)合二甲雙胍優(yōu)于單用胰島素，包括HbA_1c達(dá)標(biāo)率更高（53.2% vs. 35.2%，P<0.05）、胰島素日劑量更少、體重增加更少以及不增加低血糖風(fēng)險(xiǎn)等。薈萃分析表明，二甲雙胍聯(lián)合卡格列凈可進(jìn)一步降糖并改善β細(xì)胞功能。

（2）強(qiáng)調(diào)二甲雙胍在T2DM伴心血管疾病治療中的基礎(chǔ)地位：慢性心衰不是禁忌證，二甲雙胍可有效降低心衰發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，降低心衰患者死亡率及心衰住院風(fēng)險(xiǎn)；該藥具有明確且顯著的心血管獲益，臨床證據(jù)多，覆蓋人群廣泛。

（3）明確二甲雙胍在腎功能不全患者中的應(yīng)用指導(dǎo)：二甲雙胍無腎毒性，腎功能不全患者需根據(jù)eGFR水平調(diào)整劑量。

（4）補(bǔ)充改善二甲雙胍胃腸道反應(yīng)的方法：包括小劑量起始、盡早達(dá)到最佳劑量（2000 mg/d），或者替換為二甲雙胍緩釋片（格華止^?XR），后者為減少胃腸道不良反應(yīng)的新選擇，一天一次顯著提高患者依從性（圖1）。

圖1. 一天一次格華止^?XR降糖療效好且依從性高

糖尿病視網(wǎng)膜病變（DR）與糖尿病腎?。―KD）是常見的糖尿病微血管并發(fā)癥，具有共同的微循環(huán)發(fā)病機(jī)制：氧化應(yīng)激炎癥引起微血管損傷，內(nèi)皮功能障礙，進(jìn)而基底膜增厚和血管滲漏。隨著 DR 病情進(jìn)展，出現(xiàn)白蛋白尿和嚴(yán)重腎病的比例也逐漸增加。Meta 分析提示，DR 是預(yù)測(cè) T2DM 患者 DKD 的有效指標(biāo)?！吨袊?2 型糖尿病防治指南（2017 年版）》指出，DR 合并微量白蛋白尿可作為 DKD 的輔助診斷指標(biāo)。

T2DM患者進(jìn)行DR及DKD篩查非常重要，糖尿病確診時(shí)就應(yīng)進(jìn)行首次篩查，并隨后定期篩查，以減少失明或終末期腎病風(fēng)險(xiǎn)。而早在高血糖出現(xiàn)之前，微循環(huán)功能障礙已出現(xiàn)，提示應(yīng)盡早啟動(dòng)對(duì)微血管的保護(hù)?；A(chǔ)治療應(yīng)貫穿糖尿病始終，一旦診斷 DR 和 DKD，啟動(dòng)保護(hù)微血管治療如羥苯磺酸鈣。羥苯磺酸鈣能夠減少血管滲漏，改善微循環(huán)，從而改善眼底病變，減少白蛋白尿，延緩 DR 和 DKD 的進(jìn)展，是糖尿病微循環(huán)病變患者的血管保護(hù)劑（圖2）。

圖2. Meta分析：羥苯磺酸鈣顯著改善DR臨床癥狀

糖尿病綜合管理內(nèi)涵豐富，涉及并發(fā)癥與合并癥的管理、降糖新藥的選擇與經(jīng)典藥物的應(yīng)用等。2019 ADA指南強(qiáng)調(diào)，無論是否合并心血管疾病、心衰或CKD，二甲雙胍均為一線首選，并應(yīng)全程應(yīng)用。新理念提倡“CARE ME”共病治療，卡格列凈可帶來心-腎-代謝全面獲益，是合并心血管疾病或腎病患者的優(yōu)選聯(lián)合用藥。一旦診斷糖尿病微血管病變，應(yīng)盡早啟動(dòng)微循環(huán)保護(hù)劑治療，羥苯磺酸鈣可有效延緩DR和DKD進(jìn)展。