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2019年4月12日，F(xiàn)DA宣布加速批準(zhǔn)強(qiáng)生集團(tuán)（Johnson & Johnson）旗下楊森（Janssen）公司開發(fā)的Balversa?（erdafitinib）上市，用于治療接受鉑基化療后疾病仍然進(jìn)展的局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌（mUC）成人患者。2018年3月，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）授予Erdafitinib用于尿路上皮癌的突破性療法認(rèn)定。 圖1. 楊森logo 圖2. Balversa? （圖片來源于網(wǎng)絡(luò)） 膀胱癌是全球第十大常見癌癥，尿路上皮癌是膀胱癌最常見的類型，約占所有疾病類型的90%-95%[1]。轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌的治療選擇有限，五年生存率較低。尿路上皮癌中FGFR1、FGFR2和FGFR3基因擴(kuò)增的流行率估計(jì)分別為9-10％、0.8％和3-5％。FGFR3基因的激活突變已經(jīng)在38-66％的淺表尿路上皮癌和15-20％的侵襲性尿路上皮癌中顯示出來[2]。Erdafitinib作為首個(gè)上市的FGFR抑制劑，將為mUC患者治療帶來新選擇。 圖3. Balversa?的基本信息 圖4. Erdafitinib分子結(jié)構(gòu)式（圖片來自FDA官網(wǎng)） 該突破性療法的認(rèn)定是基于一項(xiàng)多中心、開放標(biāo)簽、單臂II期臨床試驗(yàn)BLC2001的數(shù)據(jù)?；颊咧辽贁y帶以下一種基因改變：FGFR3基因突變或FGFR基因融合(FGFR3、FGFR2)，且接受鉑基化療后病情仍然進(jìn)展，包括新輔助或輔助鉑類化療方案治療的12個(gè)月內(nèi)。 結(jié)果顯示，Erdafitinib在攜帶FGFR突變復(fù)發(fā)/難治性轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌患者中的客觀緩解率（ORR）為32.2%，其中2.3%的患者達(dá)到完全緩解（CR）；中位緩解期為5.4個(gè)月。值得注意的是， FGFR3點(diǎn)突變患者ORR為40.6%。 Erdafitinib可引起眼部疾病、高磷血癥、口腔炎、疲勞、血清肌酐增加、腹瀉、口干、甲剝離、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶增加、堿性磷酸酶增加和鈉減少等癥狀；孕婦服用時(shí)會(huì)造成胎兒傷害。 成纖維細(xì)胞生長因子受體（FGFR）屬于酪氨酸激酶受體家族中重要的一員，F(xiàn)GFG包含4個(gè)成員，分別是FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4。它們多為單鏈的糖蛋白分子，結(jié)構(gòu)分為胞外區(qū)、跨膜區(qū)和胞內(nèi)區(qū)。在正常生理?xiàng)l件下，F(xiàn)GFR與其配體成纖維細(xì)胞生長因子（FGF）結(jié)合，F(xiàn)GFR發(fā)生二聚體化以及自身磷酸化，激活下游信號(hào)通路，如JAK/STAT通路、磷脂酶C通路，以上信號(hào)通路在腫瘤生長和血管發(fā)生過程中發(fā)揮重要作用。FGFR的異常與多種腫瘤的發(fā)生有密切的關(guān)系，如膀胱癌、乳腺癌、膽管癌等。因此，F(xiàn)GFR靶向藥物會(huì)產(chǎn)生直接或間接的抗癌作用[3]。 圖5. 主要成纖維細(xì)胞生長因子受體（FGFR）信號(hào)級(jí)聯(lián)放大[4] 截至目前，美國FDA已批準(zhǔn)7款藥物（包括Balversa?）用于局部晚期或轉(zhuǎn)移性UC的治療，其中化學(xué)藥5款，生物藥2款。除卻Gemzar?和Balversa?，剩余藥物均為PD-(L)1免疫療法，包括：Tecentriq?（2016年5月，基因泰克）、Opdivo?（2017年2月，百時(shí)美施貴寶）、Imfinzi?（2017年5月，阿斯利康）、Bavencio?（2017年5月，默克/輝瑞）、Keytruda?（2017年5月，默沙東）。 因此，Balversa?是首個(gè)尿路上皮癌FGFRs酪氨酸激酶抑制劑治療，該亮點(diǎn)提示Balversa?可能成為攜帶FGFR突變mUC患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方法，為尿路上皮癌患者帶來了潛在的治療選擇。 截至目前，處于臨床在研階段用于治療尿路上皮癌的中國1類藥物有7款，PD-(L)1藥物仍是各大藥企布局的焦點(diǎn)。 百濟(jì)神州于2019年7月8日宣布，中國國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）已將替雷利珠單抗的上市申請(qǐng)納入優(yōu)先審評(píng)，又一款PD-1藥物飄飄出塵、勝利在即。而且，替雷利珠單抗在美國已進(jìn)入臨床III期研究，只差臨門一腳。 值得注意的是，榮昌生物的Disitamab Vedotin（重組人源化抗HER2單抗-MMAE偶聯(lián)劑）用于局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌的有效性和安全I(xiàn)I期臨床研究于2019年2月在中國開始招募，備受國內(nèi)市場關(guān)注。 表1. 治療尿路上皮癌中國1類在研藥物 數(shù)據(jù)來源于藥渡數(shù)據(jù)庫 通過查詢藥渡數(shù)據(jù)庫以及其他渠道，除卻處于臨床前的部分藥物，筆者統(tǒng)計(jì)到有87款FGFR藥物處于臨床階段。這些藥物主要分布在腫瘤治療領(lǐng)域，因此筆者選取了36款（化學(xué)藥31款、生物藥5款）FGFRs抗腫瘤臨床在研藥物進(jìn)行分析。 圖6. 36款進(jìn)入臨床階段靶向FGFRs抗腫瘤藥物最高研發(fā)階段分布 這36款藥物中有13款中國1類藥物，分別是AL-8326、MAX-40279、HZB-1006、(HMPL-453酒石酸鹽)、BPI-17509、EOC317、HH185、ICP-192、Brivanib Alaninate (丙氨酸布立尼布)、ICP-105、Surufatinib (索凡替尼)、Lucitanib (德立替尼)以及SOMCL-15-290 (鹽酸希美替尼)。 FGFRs抗腫瘤在研化學(xué)藥 筆者匯總了31款化藥的相關(guān)信息，并且分別匯總了它們?cè)谥袊?1款在研）和除中國之外地區(qū)（26款在研）的臨床研究情況。 國外臨床情況 Pemigatinib，一種FGFR激酶抑制劑，擬用于治療FGFR突變mUC患者，處于II期研究。BridgeBio的infigratinib，一種口服FGFR激酶抑制劑，針對(duì)具有FGFR3改變的mUC患者在I期研究中顯示出較好的有效性，infigratinib在膽管癌患者II期試驗(yàn)中也顯示較好的安全性和有效性。 諾華的Infigratinib、Incyte的Pemigatinib、拜耳的Rogaratinib、阿斯利康的AZD-4547以及Principia Biopharma的PRN-1371均靶向FGFRs擬用于治療膀胱癌，其中Incyte的pemigatinib是第二個(gè)最先進(jìn)的FGFR抑制劑，仍處于II期開發(fā)階段，預(yù)計(jì)到2019年不會(huì)提交NDA; 該藥物的ORR數(shù)據(jù)沒有優(yōu)勝于erdafitinib（25% vs 40.4％）。 從進(jìn)入臨床階段藥物數(shù)量上分析，和記黃埔、諾華、拜耳、衛(wèi)材、Incyte、北京天誠、南京愛德程這6家公司分別開發(fā)了2款FGFRs靶向藥物，其他公司只有1款。 表2. 國外FGFRs抗腫瘤在研化學(xué)藥物一覽表 數(shù)據(jù)來源于藥渡數(shù)據(jù)庫 其中，7款藥物處于臨床III期階段。目前，AB Science的Masitinib mesylate處于領(lǐng)先位置，該藥物用于治療多發(fā)性骨髓瘤、胃腸道間質(zhì)瘤、前列腺癌的臨床試驗(yàn)已完成，正準(zhǔn)備提交新藥上市申請(qǐng)，值得期待，其它臨床III期試驗(yàn)也正在進(jìn)行，適應(yīng)癥包括黑色素瘤等。 圖7. 國外FGFRs抗腫瘤在研藥物臨床階段分布 國內(nèi)臨床情況 2015年，百時(shí)美施貴寶將丙氨酸布立尼布在中國、香港和澳門的研發(fā)和市場化權(quán)利授權(quán)給再鼎醫(yī)藥。該藥物治療肝細(xì)胞癌（HCC）的研究現(xiàn)在中國處于臨床III期階段（2018年），治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌(mCRC)曾處于臨床III研究，后未見更多進(jìn)展。 EOC317，一種新型的小分子泛-FGFR抑制劑，目前，治療膀胱癌的研究處于臨床I期。 在中國，拜耳的Rogaratinib用于治療尿路上皮癌處于臨床I期研究，目前未見更多進(jìn)展，而在國外已處于II/III期。 索凡替尼 (HMPL-012) 是由和記黃埔醫(yī)藥自主研發(fā)的一款口服新型血管免疫激酶抑制劑。2019年3月，向國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）提交臨床試驗(yàn)申請(qǐng)（化藥1類），索凡替尼膠囊與特瑞普利單抗注射液聯(lián)合用藥的I期臨床主要選擇實(shí)體瘤患者，通過研究初步確定敏感的瘤種，進(jìn)行II/III期臨床研究。2019年5月，獲得臨床試驗(yàn)?zāi)驹S可。 表3. 國內(nèi)FGFRs腫瘤在研化學(xué)藥一覽表 數(shù)據(jù)來源于藥渡數(shù)據(jù)庫 在國內(nèi)，F(xiàn)GFRs抗腫瘤處于臨床III期的化學(xué)藥物有3款，中國1類藥物躋身2款。60%的FGFRs抗腫瘤在研藥物處于臨床I期階段。相比這類藥物在國外的發(fā)展?fàn)顩r，國內(nèi)臨床試驗(yàn)些許滯后，因此，本土藥企面臨更多機(jī)遇與挑戰(zhàn)。
圖8. 國內(nèi)靶向FGFRs抗腫瘤在研藥物臨床階段分布 從進(jìn)入臨床階段藥物數(shù)量上分析，和記黃埔、施維雅、諾華、拜耳、中國科學(xué)院上海藥物研究所、北京天誠、南京愛德程這6家公司分別開發(fā)了2款FGFRs靶向藥物，其他公司只有1款。
圖9. 國內(nèi)FGFRs抗腫瘤在研藥物企業(yè)數(shù)量 FGFRs抗腫瘤在研生物藥 Bemarituzumab是Five PrimeTherapeutics公司開發(fā)的一款first-in-class靶向2b型纖維母細(xì)胞生長因子受體（FGFR2b）的單克隆抗體，擬用于治療膀胱癌的臨床研究處于I期。2018年2月，Bemarituzumab由Five Prime Therapeutics、Patheon ManufacturingServices LLC、杭州泰格醫(yī)藥科技股份有限公司在中國提交的臨床申請(qǐng)（進(jìn)口）獲CFDA受理，以求在中國開展治療胃癌的臨床III期部分。目前，剩余4款藥物的臨床試驗(yàn)未在中國展開。 BioClinTherapeutics的vofatamab，一種人類抗FGFR3單克隆抗體，在改善局部晚期或轉(zhuǎn)移性膀胱Ib/II期研究中顯示出較好的ORR和PFS。 表4. FGFRs抗腫瘤在研生物藥一覽表
數(shù)據(jù)來源于藥渡數(shù)據(jù)庫 Erdafitinib作為首款上市的FGFRs抑制劑，不僅為mUC患者帶來新的治療希望，也為國內(nèi)外藥企進(jìn)行藥物研發(fā)布局提供了參考。目前國內(nèi)外有眾多FGFRs抑制劑處于臨床研究階段，預(yù)計(jì)未來幾年還會(huì)有更多的FGFRs藥物進(jìn)入市場，這一靶點(diǎn)的競爭較為激烈。 縮略語： fibroblast growth factor , FGF（成纖維生長因子） fibroblast growth factorreceptor, FGFR（成纖維生長因子受體） metastatic urothelialcarcinoma, mUC（轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌） objective response rate, ORR（客觀緩解率） complete rate, CR（完全緩解） hepatocellular carcinoma, HCC（肝細(xì)胞癌） metastatic colorectal cancer,mCRC（轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌） 主要參考文獻(xiàn)： 1. National CancerInstitute. Cancer Stat Facts: Bladder Cancer. Available at: https://seer./statfacts/html/urinb.html. Accessed September 2018. 2. Rodriguez-Vida A, etc. Complexity of FGFR signaling in metastatic urothelial cancer [J]. Journal of hematology & oncology. 2015, 8(1):119, DOI: 10.1186/s13045-015-0221-6. 3. GreulichH., etc. Targeting mutant fibroblast growth factor receptors in cancer [J]. Trends in molecular medicine, 2011, 17(5): 283-292, DOI: 10.1016/j.molmed.2011.01.012. 4. Christine L. Chaffer, etc. Aberrant fibroblast growthfactor receptor signaling in bladder and othercancers [J]. 2007, 75:831-842, DOI: 10.1111/j.1432-0436.2007.00210.x. 5. Erdafitinib FDA Label. 6. 藥渡數(shù)據(jù)庫. |
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