KAIST的Jeong Ho Lee及其同事對(duì)52例阿爾茨海默病患者和11例對(duì)照的大腦和血液樣本進(jìn)行外顯子組測序，發(fā)現(xiàn)盡管體細(xì)胞突變在大腦中出現(xiàn)的速度較慢，但患病個(gè)體帶有更多的體細(xì)胞突變，且集中在tau相關(guān)通路。過度磷酸化的tau蛋白組成神經(jīng)原纖維纏結(jié)，這也是該病的特征之一。

“大腦體細(xì)胞突變隨著年齡的增長而積累，可調(diào)節(jié)AD大腦海馬結(jié)構(gòu)中的tau病理學(xué)，”Lee及其同事在文中寫道。這項(xiàng)成果于7月12日發(fā)表在《Nature Communications》上，為阿爾茨海默病的發(fā)病機(jī)制提供了新的見解。

研究人員利用激光捕獲顯微切割技術(shù)，從52例AD患者及11例對(duì)照的冷凍大腦組織中分離出海馬神經(jīng)細(xì)胞。他們對(duì)這些組織和匹配的血液樣本進(jìn)行深度的外顯子組測序，希望能夠檢測到低水平的體細(xì)胞SNV。大腦樣本的平均讀取深度為565倍，血液樣本為599倍。

利用體細(xì)胞突變檢出工具M(jìn)uTect，研究人員在大腦中發(fā)現(xiàn)了760個(gè)推測的SNV，并在血液樣本中發(fā)現(xiàn)了2,846個(gè)推測的SNV。總體而言，阿爾茨海默病患者及對(duì)照之間的體細(xì)胞SNV數(shù)量沒有差異，不過腦組織中的體細(xì)胞SNV往往比血液中少得多。

對(duì)于這兩種組織，研究人員發(fā)現(xiàn)體細(xì)胞SNV都以年齡依賴的方式累積，正如預(yù)期一致。不過，他們估計(jì)血液中體細(xì)胞SNV的累積速度約是大腦的4.8倍。他們進(jìn)一步計(jì)算出，海馬和血液組織每年分別出現(xiàn)22個(gè)體細(xì)胞SNV和106個(gè)體細(xì)胞SNV。

對(duì)于從大腦樣本中鑒定出的268個(gè)非同義體細(xì)胞SNV，研究人員發(fā)現(xiàn)65.3%是罕見的，并且預(yù)計(jì)是致病性的。他們發(fā)現(xiàn)，這些致病性的體細(xì)胞SNV集中在PI3K-AKT、MAPK和AMPK通路上。這些通路都可以調(diào)節(jié)tau激酶或磷酸酶活性，表明這些體細(xì)胞突變可能與阿爾茨海默病的tau失調(diào)有關(guān)。

研究人員注意到，一個(gè)可能影響tau蛋白磷酸化的基因是PIN1 – 一種肽基脯氨酰順反異構(gòu)酶。從小鼠實(shí)驗(yàn)中得知，這種蛋白質(zhì)表達(dá)的缺失與年齡依賴性的tau過度磷酸化和神經(jīng)原纖維纏結(jié)有關(guān)。

在此隊(duì)列中，一名患者的PIN1攜帶了影響催化結(jié)構(gòu)域的SNV。通過一系列的功能分析，研究人員發(fā)現(xiàn)這種PIN1改變導(dǎo)致蛋白質(zhì)功能喪失，而PIN1的單倍劑量不足增加了tau磷酸化和蛋白聚集。

Lee及其同事在文中寫道：“我們的研究為阿爾茨海默病以及其他散發(fā)性神經(jīng)退行性疾病的分子遺傳學(xué)病因提供了新的見解。”