膽道系統(tǒng)腫瘤（Biliary Tract Cancers, BTCs）是一類比較罕見的惡性腫瘤,包括膽囊癌 (GBC)和膽管癌（CCA）,CCA又可以分為肝內(nèi)膽管癌（ICCA）、肝外膽管癌（ECCA）。BTC初診時60%~70%為進展期，總的中位生存時間（mOS）在12個月以內(nèi)。吉西他濱聯(lián)合順鉑化療是晚期膽道癌的一線標(biāo)準(zhǔn)治療方案，但是有效率不高且易復(fù)發(fā)，所以亟需新的治療方案。今天給大家分享來自Lancet子刊 Lancet Gastroenterol Hepatol報道的 PD-1單抗opdivo（O藥）單藥一線治療BTCs和O藥聯(lián)合吉西他濱和順鉑≥2線治療BTCs的療效，為O藥開拓肝膽腫瘤市場再添把火。

該研究是在日本四個癌癥中心進行的多中心，開放標(biāo)簽的一期試驗。截止到2017年8月31日，共納入60例無法切除或復(fù)發(fā)的膽道癌患者，評估了兩個隊列：

對吉西他濱耐藥或不耐受的患者行O藥單藥治療（n=30）。大多數(shù)患者患有肝內(nèi)膽管癌（30例患者中有11例[37％]）或膽囊癌（10例[33％]），約半數(shù)患者（ 16 [53％]）曾接受過兩次治療膽道癌的治療方案（表1）。

既往未接受過化療的不可切除或復(fù)發(fā)性膽道癌患者行O藥聯(lián)合吉西他濱和順鉑治療（n=30）。

順鉑25mg / m 2，吉西他濱1000mg / m 2，患者在3周周期的第1天和第8天接受順鉑和吉西他濱，順鉑最多給予16次; 最后一劑順鉑后，停用順鉑，開始吉西他濱單藥治療。

在單藥治療和聯(lián)合治療組中，O藥劑量為240mg，Q2W，，給藥之間的最小間隔為10天。繼續(xù)治療直至完全反應(yīng)或進展性疾病，不可接受的毒性或研究者決定。不允許減少nivolumab的劑量。該研究的主要安全性終點是不良反應(yīng)。次要研究終點是中位總生存期OS;中位無進展生存期PFS; 客觀反應(yīng)率ORR; 持續(xù)時間DoR。

單藥治療隊列，整體不良反應(yīng)發(fā)生率為57%（17/30）; 3-4級治療相關(guān)的不良事件為10%（3例/30）。最常見的治療相關(guān)不良反應(yīng)是食欲減退（5 [17％]），不適（4 [13％]），瘙癢（4 [13％]）和皮疹（3 [10％];表2）。3-4級治療相關(guān)的不良事件是皮疹，斑丘疹和淀粉酶增加。兩名（7％）患者報告嚴重不良事件：意識水平降低和胸膜炎。

聯(lián)合治療隊列，整體不良反應(yīng)發(fā)生率為100%,3-4級治療相關(guān)的不良事件為90%（27/30）最常見的治療相關(guān)不良事件是嗜中性粒細胞計數(shù)減少（25 [83％]; 23例[37％]患者中3-4級），血小板計數(shù)減少（25 [83％]; 15例[50％]患者3-4級），白細胞計數(shù)減少（21 [70％]; 14 [47％]患者3-4級;表2）。 

單藥治療隊列中，中位隨訪時間為5?1個月。中位總生存期OS為5.2個月（90％CI 4?5-8?7;圖1A）。通過獨立中心評估（圖1B）和研究者評估（圖1C）的中位無進展生存期PFS為1?4個月。兩種評估ORR都為部分緩解PR為3％（90％CI 0?7-13?6;表3）,疾病控制率DCR高達37%。

聯(lián)合治療隊列組，中位隨訪時間為8?2個月。中位OS為15?4個月（90％CI 11?8-不可估計;圖1D）。通過獨立中心評估，中位PFS為4?2個月（90％CI 2?8-5?6）（圖1E） ），由研究者評估為7.9個月（圖1F）。通過中心評估ORR部分緩解為37%，通過研究者評估ORR為40%（表3），DCR高達97%（研究者評估）。中心評估的中位DoR為5?1個月（90％CI 3?7-6?9），通過研究者評估的中位反應(yīng)時間為2·8個月（IQR 1·3-5·6）。

在單藥治療隊列中，無論是腫瘤細胞還是腫瘤相關(guān)的免疫細胞，PD-L1≥1%的膽管者的臨床療效都好于PD-L1＜1%的患者。

但是在O藥聯(lián)合化療組中，患者PD-L1＜1%的患者的中位OS（15.4m）高于PD-L1≥1%的患者（11.8m）。

整體來看，Nivolumab單藥治療或與化療（順鉑聯(lián)合吉西他濱）聯(lián)合治療無法切除或復(fù)發(fā)性膽道癌患者有良好的治療效果; 最常見的治療相關(guān)不良事件是白細胞減少，不適，瘙癢和皮疹。雖然該研究是非隨機單臂研究設(shè)計和兩個研究隊列的小樣本量的的1期研究，但是這些結(jié)果為后續(xù)O藥在膽管癌領(lǐng)域開展更大的隨機試驗提供了證據(jù)。

除了O藥在膽管癌領(lǐng)域開展相關(guān)臨床試驗，今年ASCO大會報告了PD-1抑制劑帕博利珠單抗（K藥）二線治療晚期BTC的臨床Ⅰ期研究（KEYNOTE-028）和臨床II期研究（KEYNOTE-158）的隨訪數(shù)據(jù)。KEYNOTE-158研究的結(jié)果顯示，ORR為5.8%（6/104)，中位DOR未達到（6.2-23.2個月），中位OS和PFS分別為7.4月和2.0月。KEYNOTE-028研究的結(jié)果顯示，ORR為13.0% (3/23)，DOR未達到（21.5-29.4個月），中位OS和PFS分別為6.2月和1.8月。 研究表明，無論PD-L1 表達如何，帕博利珠單抗對晚期BTC患者具有持久的抗腫瘤作用，毒性可管理。

除此之外，國產(chǎn)PD-1單抗卡瑞利珠單抗（SHR-1210）也報道了相關(guān)臨床試驗。

在一項正在進行的前瞻性、單臂、兩組、多中心的II期臨床試驗。納入未接受過系統(tǒng)治療的晚期HCC和BTC患者，給予卡瑞利珠單抗（3 mg/kg，靜滴），聯(lián)合經(jīng)典的FOLFOX4方案（氟尿嘧啶+亞葉酸鈣+奧沙利鉑）或GEMOX方案（吉他西濱+奧沙利鉑）一線治療32例膽管癌患者。中位治療時間為2.9個月，確認的ORR為9.4%，而DCR高達90.6%。中位TTR為1.9個月，mDoR為5.3個月。中位PFS尚未達到。BTC患者的中位總生存期（OS）均尚未達到。耐受性良好。所以卡瑞利珠單抗聯(lián)合FOLFOX4或GEMOX 化療可能成為晚期BTC有前景的治療方案。

參考文獻：

Nivolumab alone or in combination with cisplatin plus gemcitabine in Japanese patients with unresectable or recurrent biliary tract cancer: a non-randomised,multicentre, open-label, phase 1 study