各位朋友大家好，今天要討論一個(gè)常見(jiàn)的臨床的問(wèn)題---如何讓心衰患快者爽快的尿尿。充血性心力衰竭的患者，利尿劑的使用是一個(gè)非常重要改善患者心累氣緊、水腫的治療手段，幾乎是神藥。但是臨床中有不少患者使用利尿劑卻不能理想的尿尿，這又是怎么回事呢？-----利尿劑抵抗的處理策略。

前言

      利尿劑抵抗  ≠ 少尿！，首先要說(shuō)一個(gè)概念，利尿劑抵抗會(huì)出現(xiàn)少尿，少尿不一定是利尿劑抵抗。利尿劑抵抗一般不包括腎臟結(jié)石、腫瘤等導(dǎo)致的排尿系統(tǒng)堵塞（所以少尿一定要注意排除下水道的堵塞）。實(shí)際上少尿的范圍要大于利尿劑抵抗。這里先講一個(gè)臨床病例，加深各位的印象：一位和藹可親的老大爺，慢性心力衰竭，平時(shí)服用利尿劑效果可，入院因?yàn)樯倌?天，當(dāng)診醫(yī)生考慮利尿劑抵抗，于是各種套路上：加大利尿劑用量，持續(xù)泵入小劑量多巴胺，等等。但是患者水腫持續(xù)加重，肌酐爆表。結(jié)果意外發(fā)現(xiàn)患者雙側(cè)輸尿管結(jié)石堵塞下水道！所以再次強(qiáng)調(diào)，少尿一定要尋找原因，不可妄下結(jié)論。

好，下面言歸正傳。

定義

目前利尿劑抵抗有三種定義共識(shí)，來(lái)看一下：

定義1：在減輕水腫的治療目標(biāo)尚未達(dá)到之前，利尿劑的利尿作用減弱或消失的臨床狀態(tài)。

定義2：在使用足量利尿劑的情況下，心衰患者體內(nèi)水鈉潴留的狀態(tài)未得到改善而達(dá)到了鈉、水?dāng)z入和排泄的平衡。

定義3：慢性心衰患者，每天使用呋塞米80mg以上仍然持續(xù)性水腫；鈉排泄分?jǐn)?shù)＜0.2%；呋塞米160mg口服，每天2次，鈉排泄量少于90mmol；靜脈使用袢利尿劑，體重不減少或不出現(xiàn)液體負(fù)平衡。

顯然，定義3有一定的臨床可操作性，定義1和定義2僅適用于大神自主決定。

利尿劑的分類(lèi)

      乙酰唑胺和甘露醇作用于近端小管，生理狀態(tài)下 2/3 的鈉在這里被濾過(guò)。乙酰唑胺在近端小管抑制了碳酸脫氫酶的活性，并通過(guò)鈉鉀及碳酸氫鹽的分泌來(lái)促進(jìn)其堿性利尿的作用。 

      甘露醇是滲透性利尿劑，作用于初始段的髓袢和近端小管，來(lái)抑制腎小管的重吸收，在近端小管甘露醇可以腎小球的濾過(guò)壓。

      袢利尿劑抑制鈉轉(zhuǎn)運(yùn)家族里的第 12 個(gè)成員 ( 鈉 - 鉀 - 氯同向轉(zhuǎn)運(yùn)體），在髓袢升支粗段，可以減少鈉氯的重吸收。 

       噻嗪類(lèi)利尿劑作用于遠(yuǎn)端小管，通過(guò)抑制遠(yuǎn)端小管的鈉 - 氯轉(zhuǎn)運(yùn)體。

       甲苯喹唑磺胺是一種類(lèi)噻嗪類(lèi)利尿劑，通過(guò)抑制鈉氯離子的重吸收在遠(yuǎn)端小管發(fā)揮作用。

       鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑通過(guò)拮抗鹽皮質(zhì)激素的受體在集合管發(fā)揮作用，因此減少了鈉的重吸收。

利尿劑抵抗的機(jī)制

 利尿劑抵抗機(jī)制的作用途徑

      1、腎功能不全和心衰患者需要更大劑量來(lái)達(dá)到相同效果口服利尿劑先在內(nèi)臟被吸收然而進(jìn)入血液循環(huán)，口服利尿劑吸收不全時(shí)會(huì)出現(xiàn)內(nèi)臟的水腫及灌注不全，不同的利尿劑會(huì)有不同程度的表現(xiàn)。例如: 布美他尼和托拉塞米，口服時(shí)可能比呋喃苯胺酰的效果好，靜脈注射可以克服口服吸收不良的情況。

      2、心衰患者低白蛋白血癥可使活性利尿劑吸收及分泌作用下降大多數(shù)袢利尿劑（布美他尼除外，因?yàn)樗桥c血漿球蛋白的結(jié)合）、噻嗪類(lèi)利尿劑、甲苯喹唑磺胺和乙酰唑胺是與血漿白蛋白的結(jié)合。這些利尿劑作用于管腔側(cè)的分子靶向位置。因此，這些藥物經(jīng)腎小球?yàn)V過(guò)，并且通過(guò)近端小管離子共轉(zhuǎn)運(yùn)體分泌到腎小管官腔發(fā)揮作用。心衰病人中很常見(jiàn)的低白蛋白血癥可使活性呋喃苯胺酸的吸收及分泌作用下降，使其向非活性狀態(tài)轉(zhuǎn)化。此外進(jìn)入腎小管的白蛋白會(huì)與呋喃苯胺酸結(jié)合，從而阻止呋喃苯胺酸鈉氯共同轉(zhuǎn)運(yùn)體的作用。肝硬化、腎病綜合癥及慢性腎病患者中，同時(shí)服用白蛋白和呋喃苯胺酸，可以改善他們的利尿劑應(yīng)答，但是并未獲得心衰病人這方面研究的相關(guān)數(shù)據(jù)。

      3、心衰及慢性腎功能不全患者酸性?xún)?nèi)環(huán)境降低利尿劑作用心衰及慢性腎功能不全患者體內(nèi)循環(huán)性有機(jī)酸水平較高，如尿素氮。這種酸性環(huán)境會(huì)完全的阻斷有機(jī)酸離子轉(zhuǎn)運(yùn)體，進(jìn)一步減少利尿劑在功能部位發(fā)揮作用。        4、高尿素氮水平導(dǎo)致利尿劑抵抗RAAS 系統(tǒng)及交感神經(jīng)系統(tǒng)的激活可使尿素在遠(yuǎn)端腎小管發(fā)生流變樣的重吸收；增加近端小管的水鈉潴留，所產(chǎn)生的濃度梯度可以減慢尿液在遠(yuǎn)端小管的流速增加其重吸收。高循環(huán)的血尿素氮水平，可導(dǎo)致利尿劑抵抗。因此，對(duì)心衰病人來(lái)說(shuō)，藥物吸收不良，腎血流量下降，氮質(zhì)血癥，低白蛋白血癥，蛋白尿（可引起腎小管活性利尿劑的減少），會(huì)影響利尿劑發(fā)揮作用。

       5、穩(wěn)態(tài)應(yīng)答導(dǎo)致利尿劑抵抗開(kāi)始使用利尿劑進(jìn)行治療時(shí)，促鈉排泄藥可以導(dǎo)致負(fù)鈉平衡。細(xì)胞外液的減少引發(fā)應(yīng)答以維持穩(wěn)態(tài)，這種應(yīng)答是通過(guò)激活 RAAS 和交感神經(jīng)系統(tǒng)，增加腎小管對(duì)鈉的潴留，而不是特定作用在利尿劑的靶點(diǎn)。幾天后，這種穩(wěn)態(tài)應(yīng)答將會(huì)建立一個(gè)與現(xiàn)有低細(xì)胞外液狀態(tài)相適應(yīng)的新的平衡狀態(tài)。這是對(duì)后續(xù)的利尿劑治療過(guò)程中出現(xiàn)的低血流狀態(tài)的一種穩(wěn)態(tài)應(yīng)答。心衰患者繼發(fā)性的醛固酮增多，這種現(xiàn)象將會(huì)更加顯著，可迅速大量重吸收鈉并出現(xiàn)利尿劑抵抗。遠(yuǎn)端小管持續(xù)性鈉轉(zhuǎn)移或遠(yuǎn)端小管受到利尿藥影響均會(huì)導(dǎo)致遠(yuǎn)端小管細(xì)胞肥大，此類(lèi)作用不受袢利尿藥近端作用的影響，且會(huì)導(dǎo)致鈉潴留增多。

利尿劑抵抗的處理策略

  1、不同機(jī)制的利尿劑聯(lián)合療法

 如果靜脈用袢利尿劑療效不顯著，二聯(lián)療法或許能改善利尿效力。加用噻嗪類(lèi)的藥物可通過(guò)抑制遠(yuǎn)端小管鈉的重吸收來(lái)增加鈉的排泄。且噻嗪類(lèi)的藥物的半衰期長(zhǎng)于袢利尿劑，所以在袢利尿劑終止作用時(shí)，噻嗪類(lèi)可繼續(xù)發(fā)揮作用防止利尿后鈉潴留的發(fā)生。聯(lián)合療法的不良反應(yīng)有低鉀血癥、低鈉血癥、脫水、腎功能惡化及代謝性酸中毒。所以必須對(duì)服用這些藥物的病人進(jìn)行嚴(yán)密的監(jiān)測(cè)。袢利尿劑中加入美托拉宗對(duì)心衰患者有顯著的利尿作用，因?yàn)槊劳欣谠诘?GRF 時(shí)也能發(fā)揮利尿作用。大部分的鈉在近端小管被重吸收，當(dāng)使用可以作用于該部位的利尿劑時(shí)，患者可有獲益。在健康志愿者中，把呋喃苯胺酸加入乙酰唑胺，僅能發(fā)揮較小的利尿作用。有研究報(bào)道稱(chēng)，聯(lián)合使用呋喃苯胺酸和螺內(nèi)酯治療充血性心力衰竭時(shí)，間斷使用乙酰唑胺，可使其發(fā)揮協(xié)同作用，從而增加利尿、糾正酸中毒。已經(jīng)證實(shí)乙酰唑胺經(jīng)腎排除，應(yīng)警惕晚期腎衰病人會(huì)發(fā)生濃度依賴(lài)的不良反應(yīng)。聯(lián)合療法的另一種選擇是甘露醇。研究人員對(duì) 122 個(gè)患有急性心衰的患者進(jìn)行的呋喃苯胺酸 - 甘露醇治療時(shí)發(fā)現(xiàn)，80.3% 的患者有利尿顯著。但是這個(gè)實(shí)驗(yàn)沒(méi)有設(shè)置對(duì)照組，缺乏科學(xué)評(píng)估，聯(lián)合療法對(duì)有利尿抵抗的心衰病人所得到的證據(jù)也是不確定。DIURESIS-CHF、CLOROTIC 這兩個(gè)正在進(jìn)行的研究，研究聯(lián)合療法對(duì)急性心衰患者的效力。但是每一個(gè)實(shí)驗(yàn)研究都沒(méi)有明確定義利尿抵抗的標(biāo)準(zhǔn)。

     2、鹽皮質(zhì)激素拮抗劑（醛固酮拮抗藥）

 一定劑量的鹽皮質(zhì)激素拮抗劑，可以結(jié)合鹽皮質(zhì)激素受體，改善利尿劑抵抗。并且可以避免高膽固醇血癥導(dǎo)致的鈉在集合管過(guò)度重吸收。指南指出心衰病人服用小劑量 MRAs 可明顯改善生存率。螺內(nèi)酯劑量探索評(píng)估的隨機(jī)實(shí)驗(yàn)表明，每天服用 12.5mg 或 25mg 醛固酮拮抗藥沒(méi)有利尿效用，而大劑量安體舒通則有利尿作用。一個(gè) 121 人組成的單中心小樣本的獨(dú)立試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，大劑量安體舒通有增加利尿及減輕充血早期癥狀及體征的作用。大劑量 MRAs 常見(jiàn)的不良反應(yīng)是高鉀血癥；能夠減輕電解質(zhì)紊亂的 MRA 的新藥正在研究中?？梢钥紤]在袢利尿劑與噻嗪類(lèi)利尿劑的聯(lián)合療法中加入大劑量的 MRAs。臨床應(yīng)用聯(lián)合療法一直未達(dá)成明確共識(shí)，大多是憑借醫(yī)生的個(gè)人經(jīng)驗(yàn)?；趯?duì)潛在并發(fā)癥的考慮，用聯(lián)合療法來(lái)治療門(mén)診病人意味著需要對(duì)日常實(shí)驗(yàn)檢查及體液狀態(tài)進(jìn)行監(jiān)測(cè)。聯(lián)合使用小劑量的 MRA 或保鉀利尿劑可以避免低鉀血癥的出現(xiàn)。托伐普坦，加壓素 V2 受體拮抗劑扮有潛在的預(yù)防低鈉血癥的角色。

 3、利尿劑額外添加小劑量多巴胺 

     近期有學(xué)者提出來(lái)利尿劑中額外添加小劑量（3ug/kg/min) 多巴胺的理論，這種療法能夠改善腎血流，從而修改腎功能促進(jìn)利尿。ROSE 的研究者對(duì)患有急性心衰和腎功能不全的病人在利尿劑療法的基礎(chǔ)上加入小劑量多巴胺（2ug/kg/min)，小劑量奈西立肽（人工合成的 B 型尿利鈉肽 0.005ug/kg/min）或安慰劑后是否具有減輕充血水腫及保護(hù)腎功能的作用進(jìn)行了測(cè)試。研究表明多巴胺和奈西立肽對(duì)尿量及胱抑素 C 都沒(méi)有明顯影響，多巴胺和奈西立肽對(duì)利尿劑療法沒(méi)有額外的受益。隨后的研究也證實(shí)了上述實(shí)驗(yàn)的發(fā)現(xiàn)。盡管多巴胺在心衰失代償Ⅱ期有著良好的前景。研究人員在急性心衰失代償Ⅱ期研究中發(fā)現(xiàn)多巴胺并不能改善急性心衰患者的利尿應(yīng)答。盡管缺少證據(jù)，小劑量多巴胺仍然在臨床中被廣泛應(yīng)用，因?yàn)槎喟桶繁徽J(rèn)為可以通過(guò)改善腎功能增加利尿，或許它可使那些運(yùn)用其它方法失敗的患者受益。

 4、高滲性生理鹽水聯(lián)合使用利尿劑

        靜脈注射高滲性生理鹽水，聯(lián)合使用利尿劑，曾作為一種改善利尿的方法。這種方法可以動(dòng)員血管外液進(jìn)入血管內(nèi)，進(jìn)而增加心輸出量、腎血流量，而促進(jìn)體內(nèi)多余的液體排出。一項(xiàng) 107 位病人的實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，急性心衰病人額外使用高滲性生理鹽水后也可以增加利尿、改善臨床癥狀。大的 SMAC-HF-trial 數(shù)據(jù)分析研究發(fā)現(xiàn)，與僅接受呋喃苯胺酸的病人相比，額外使用高滲性生理鹽水的病人利尿及利鈉的作用得以加強(qiáng)，并且再住院率降低了（18.5％~34.2％,p<0.001)。這個(gè)有前景的實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明在改善心衰患者利尿應(yīng)答方面，高滲性生理鹽水是一個(gè)安全的替代方案。但是大多數(shù)的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)都來(lái)自于數(shù)目受限的研究，因此，需要對(duì)真正有利尿抵抗的病人進(jìn)行了前瞻性的研究來(lái)明確高滲性生理鹽水在利尿作用上的地位。

 5、超濾 

      超濾是一種可以有效移出液體的方法，在壓力差的作用下，通過(guò)半透膜濾過(guò)血漿里的水，這樣就產(chǎn)生了等滲的超濾液。在兩個(gè)對(duì)比利尿療法及超濾的隨機(jī)試驗(yàn)（RAPID-CHF 和 UNLOAD) 中，水丟失的重量相似。但是超濾與降低心衰的再住院率有關(guān)聯(lián)。但是這種結(jié)果并未確定。CARRESS-HF 研究人員分析了 188 位患有急性心衰和心腎綜合征的病人對(duì)超濾的反應(yīng)情況。超濾的療效低于藥物療法：超濾組肌酐水平增高并且伴隨更多的不良反應(yīng)（72％對(duì)比 57％ )。而且并不是所有超濾組的病人都接受超濾療法，超濾設(shè)備的液體移除的固定比例也受到質(zhì)疑。到目前為止，超濾并沒(méi)有在利尿抵抗病人中進(jìn)行特定明確的研究。我們的觀點(diǎn)的是，當(dāng)增加靜注袢利尿劑劑量、聯(lián)合療法、高滲性生理鹽水治療利尿抵抗失敗后才選用超濾。

 6、替代療法

 a--加壓素 V2 受體拮抗劑 (托伐普坦)，對(duì)低鈉血癥患者增加鈉的濃度有積極的作用，可增加心衰病人的尿量，對(duì)有利尿抵抗的心衰病人有改善作用。 

b--美國(guó)的 FDA 證實(shí)奈西立肽可以緩解心衰癥狀，但是由于缺乏證據(jù)，歐洲心臟病協(xié)會(huì)并未獲準(zhǔn)該藥上市，且它確實(shí)不能增加心衰病人的尿量，對(duì)有利尿抵抗的病人也沒(méi)有附加價(jià)值。

 c--烏拉立肽，是一種人工合成的利尿素，一種由腎臟分泌，腎源性利尿肽，通過(guò)與特定利尿肽受體結(jié)合而發(fā)揮利尿利鈉作用。烏拉立肽對(duì)急性心衰尤其是患有利尿抵抗的患者或許有其治療優(yōu)勢(shì)，TRUE-AHF 試驗(yàn)正對(duì)其進(jìn)行研究。

d--左西孟旦，是一種具有血管擴(kuò)張和變力屬性的磷酸酯酶抑制劑，它能夠迅速并持久的緩解急性心衰的癥狀，并有激活保護(hù)腎功能的作用，所以它能夠用來(lái)治療利尿劑抵抗的病人。 

e--一個(gè) 13 位急性心衰病人的小樣本的研究表明，對(duì)利尿抵抗個(gè)體添加強(qiáng)的松會(huì)有顯著的利尿效果，明顯的體重減輕，及可改善其腎功能，還需要相應(yīng)的研究來(lái)證實(shí)這一發(fā)現(xiàn)。

f--腺苷 A1 受體拮抗劑 rolofylline 可以通過(guò)改善腎灌注或直接利尿作用來(lái)減輕體重。在一些利尿應(yīng)答不良的病人中，抑制腺苷 A1 或許能幫助克服利尿抵抗。

g--Serelaxin 是一種人工重組的血管擴(kuò)張松弛素 -2，對(duì)全身系統(tǒng)及腎臟均有影響。盡管并沒(méi)有發(fā)現(xiàn) Serelaxin 對(duì)利尿應(yīng)答有顯著作用，這種藥或許能使利尿抵抗的心衰患者在預(yù)防器官損壞方面受益。

總結(jié)

全文的干貨來(lái)啦，利尿劑抵抗的處理策略如下:

①增加利尿劑劑量:可在嚴(yán)密監(jiān)測(cè)腎功能和電解質(zhì)的情況下根據(jù)臨床情況增加劑量，應(yīng)用過(guò)程中應(yīng)監(jiān)測(cè)尿量，并根據(jù)尿量和癥狀的改善狀況調(diào)整劑量。

  ②靜脈推注聯(lián)合持續(xù)靜脈滴注:靜脈持續(xù)和多次應(yīng)用可避免因?yàn)槔騽舛认陆狄鸬拟c水重吸收。

  ③2種及以上利尿劑聯(lián)合使用:臨床研究表明低劑量聯(lián)合應(yīng)用，其療效優(yōu)于單一利尿劑的大劑量，且不良反應(yīng)更少。聯(lián)合應(yīng)用利尿劑僅適合短期應(yīng)用，并需更嚴(yán)密監(jiān)測(cè)，以避免低鉀血癥、腎功能不全和低血容量。也可加用托伐普坦。

  ④應(yīng)用增加腎血流的藥物，如小劑量多巴胺或萘西立肽，改善利尿效果和腎功能、提高腎灌注，但益處不明確(IIb類(lèi)，B級(jí))。

  ⑤糾正低氧，酸中毒，低鈉、低鉀、低蛋白等，尤其注意糾正低血容量。(次點(diǎn)尤其容易被忽略)

  ⑥ 對(duì)于所有的利尿劑治療均無(wú)效的頑固性心衰患者，均應(yīng)考慮血液超濾治療

正確認(rèn)識(shí)并合理處理利尿劑抵抗，做到利尿劑的最佳應(yīng)用，才能讓心衰患者爽快的尿尿。

參考文獻(xiàn)

1、2014年中國(guó)心衰指南

2、2016ESC心衰指南

3、中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南2018