免疫檢查點抗體藥物能夠激活部分腫瘤患者的免疫效應，顯著延長腫瘤患者生存期。但是免疫檢查點療法卻對大多數(shù)腫瘤患者響應率較低（總體響應率低于30%），其中一個重要原因就是腫瘤組織內(nèi)細胞毒性T淋巴細胞浸潤程度低導致免疫耐受。同時，免疫檢查點抗體藥物正常組織表達的受體也有識別作用，易造成非腫瘤靶向分布（on-target but off-tumor），從而引發(fā)嚴重的免疫相關毒副作用。如何消除腫瘤免疫耐受、提高免疫檢查點抗體藥物的臨床響應率并降低其毒副作用已成為改善免疫檢查點療法的重大基礎及臨床問題。

　　針對上述關鍵挑戰(zhàn)，中國科學院上海藥物研究所研究員于海軍和李亞平合作發(fā)展了一種腫瘤微環(huán)境激活型免疫檢查點抗體藥物遞送系統(tǒng)，為改善腫瘤免疫耐受提供了新思路。該抗體藥物遞送系統(tǒng)通過疏水相互作用共包載光敏劑分子ICG和PD-L1免疫檢查點抗體（αPD-L1），形成粒徑約為150 nm的納米顆粒。該包含聚乙二醇外殼的抗體納米?？稍谘褐蟹€(wěn)定循環(huán)并屏蔽巨噬細胞和網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的清除作用，同時可避免αPD-L1與正常組織PD-L1的結合，抑制免疫相關毒副作用。

　　到達腫瘤后，抗體納米粒在腫瘤微環(huán)境基質(zhì)金屬蛋白酶作用下特異性切除聚乙二醇外殼，增加抗體納米粒的瘤內(nèi)蓄積并延長滯留時間，實現(xiàn)αPD-L1瘤內(nèi)緩慢釋放。在808 納米波長近紅外光照射下，ICG光敏劑可發(fā)揮光動力效應，生成活性氧誘導腫瘤部位炎癥反應，提高腫瘤免疫原性，促進細胞毒性T淋巴細胞瘤內(nèi)浸潤。體內(nèi)抗腫瘤實驗和相關免疫機制研究表明，基于抗體納米粒的抗體藥物遞送策略可有效消除4T1三陰性乳腺癌的免疫耐受，抑制4T1乳腺癌原位瘤生長和肺轉移。該研究工作進一步揭示了腫瘤免疫耐受對腫瘤免疫檢查點療法的負調(diào)控作用，為有效改善腫瘤免疫檢查點療法提供了新的解決方案。

　　該研究工作于7月12日在線發(fā)表于免疫學領域期刊Science Immunology。上海藥物所博士王當歌為論文第一作者，于海軍和李亞平為論文通訊作者。該研究得到國家自然科學基金（31671024、31622025和81521005）和中科院青年促進會（2019283）資助。

腫瘤微環(huán)境激活型抗體納米粒用于免疫聯(lián)合治療的原理示意圖 

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