對(duì)于合并頸動(dòng)脈和顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄或多重血管危險(xiǎn)因素的非心源性缺血性卒中患者，其復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)很高。對(duì)于這一部分患者，綜合預(yù)防治療，包括抗血小板治療，已經(jīng)被證明是有益的。不過(guò)，新型抗血小板藥物，比如替格瑞洛和普拉格雷，是治療冠脈病的有希望的藥物，但是在卒中患者的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中并未發(fā)現(xiàn)它們優(yōu)于傳統(tǒng)的抗血小板藥物。

不同的抗血小板藥物通過(guò)不同的機(jī)制發(fā)揮作用，聯(lián)合用藥比單藥能夠更加有效地預(yù)防卒中。與單獨(dú)阿司匹林相比，阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷雙聯(lián)抗血小板能夠顯著降低小卒中或高風(fēng)險(xiǎn) TIA 患者的早期卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。然而，幾周或幾個(gè)月以后，阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷降低卒中風(fēng)險(xiǎn)的作用逐漸減弱，因?yàn)榇蟪鲅L(fēng)險(xiǎn)高于單藥治療，此時(shí)雙聯(lián)抗血小板治療甚至是有害的。

西洛他唑，一種磷酸二酯酶3抑制劑，具有抗血小板、舒張血管、抗炎和抗增殖作用，并且比其他抗血小板藥物的出血并發(fā)癥更低。隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)顯示，西洛他唑能夠降低非心源性缺血性卒中患者的卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，嚴(yán)重出血的風(fēng)險(xiǎn)和安慰劑相似，僅為阿司匹林的一半。在一項(xiàng)納入了卒中和其他血栓型疾病的 meta 分析中，西洛他唑與更低的總血管事件率和腦血管事件率有關(guān)（vs 安慰劑）。在另一項(xiàng)卒中二級(jí)預(yù)防的 meta 分析中，與阿司匹林相比西洛他唑與更低的出血性卒中有關(guān)，西洛他唑降低聯(lián)合終點(diǎn)事件（卒中、心梗和血管性死亡），并且出血的風(fēng)險(xiǎn)更低。在日本指南中，西洛他唑被推薦為非心源性缺血性卒中二級(jí)預(yù)防的一線抗血小板藥物。

雙嘧達(dá)莫是另一種磷酸二酯酶抑制劑。對(duì)于缺血性卒中或 TIA，與單獨(dú)阿司匹林相比，僅在隨機(jī)后12周慢性期雙嘧達(dá)莫聯(lián)合阿司匹林顯著降低缺血性卒中復(fù)發(fā)。并且，雙嘧達(dá)莫聯(lián)合阿司匹林增加了大出血的風(fēng)險(xiǎn)。

相反，在顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄卒中患者的小型試驗(yàn)中，與單藥阿司匹林相比或與阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷相比，西洛他唑聯(lián)合阿司匹林并未增加出血風(fēng)險(xiǎn)。在一項(xiàng)藥物洗脫冠脈支架的 meta 分析中，與阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷雙聯(lián)抗血小板方案相比，阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷的基礎(chǔ)上增加西洛他汀的三聯(lián)抗血小板治療方案并未增加出血風(fēng)險(xiǎn)。因此可以推測(cè)，在經(jīng)典抗血小板藥物基礎(chǔ)增加西洛他汀也許能夠提高慢性卒中患者的預(yù)防效果，而不增加出血風(fēng)險(xiǎn)。

2019年6月來(lái)自日本的Kazunori Toyoda等在 Lancet Neurology 上公布了 CSPS.com 試驗(yàn)結(jié)果，目的在于驗(yàn)乞在西洛他汀基礎(chǔ)上聯(lián)合阿司匹林或氯吡格雷（vs 阿司匹林或氯吡格雷單藥）是否能夠降低卒中慢性期的缺血性卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，并且不增加出血的風(fēng)險(xiǎn)。

CSPS.com 是一項(xiàng)多中心、開放標(biāo)簽、平行組、隨機(jī)對(duì)照研究，納入的患者來(lái)自日本292家醫(yī)院。納入標(biāo)準(zhǔn)包括年齡20-85歲，按照方案治療前8-180天內(nèi) MRI 診斷為非心源性缺血性卒中，簽署知情同意書時(shí)正在服用阿司匹林或氯吡格雷單藥。另外患者需要符合以下至少一項(xiàng)高卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的標(biāo)準(zhǔn)：顱內(nèi)大動(dòng)脈（直到 A2、M2、P2段）狹窄>=50%；顱外動(dòng)脈（頸動(dòng)脈、ICA、VA、頭臂動(dòng)脈或鎖骨下動(dòng)脈）狹窄>=50%；ESRS 評(píng)分和 Fukuaka 卒中風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分>=2，包括年齡>=65歲，高血壓，糖尿病、慢性腎病，外周動(dòng)脈病，既往缺血性卒中病史，缺血性心臟病病史，抽煙。主要排除標(biāo)準(zhǔn)包括，高風(fēng)險(xiǎn)心源性卒中的證據(jù)，抗凝治療，MRI 禁忌，癥狀性非創(chuàng)傷性顱內(nèi)出血，任何其他出血性疾病，出血傾向或凝血病。

納入的患者按照1：1的比例隨機(jī)分為兩組：單一治療組，阿司匹林81mg 或 100mg，或氯吡格雷50mg 或 100mg，每天一次；雙抗治療組，西洛他唑100mg 每天2次，聯(lián)合阿司匹林或氯吡格雷（同上述劑量）每天一次。治療持續(xù)6個(gè)月或以上，最長(zhǎng)3.5年。主要有效性終點(diǎn)為癥狀性缺血性卒中的首次復(fù)發(fā)率。

計(jì)劃納入4000例患者，因?yàn)榧{入速度太慢，納入了1884例患者后提前終止來(lái)試驗(yàn)。從2013年12月13日到2017年3月31日，共1879例患者納入到該 ITT 分析中，其中雙抗治療組932例，單一治療組947例。

雙抗治療組和單一治療組的重要基線信息（%）：>=2項(xiàng)危險(xiǎn)因素，90%-89%；顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄，30%-29%；顱外動(dòng)脈狹窄，12%-14%；隨機(jī)時(shí)抗血小板治療的藥物，阿司匹林41%-40%，氯吡格雷59%-60%；卒中亞型，腔梗，50%-49%；動(dòng)脈粥樣硬化，42%-42%；其他或原因不明，8%-9%；隨機(jī)的時(shí)間，27天-25天。

在平均1.4年的隨訪中，雙抗治療組和單一治療組缺血性卒中發(fā)生率分別為3%（每年2.2%）和7%（每年4.5%）（HR 0·49, 95% CI 0·31–0·76, p=0·0010）。雙抗治療組和單一治療組發(fā)生嚴(yán)重或威脅生命出血的每年發(fā)生率分別為0.6%（8例）和0.9%（13例）（HR 0·66, 95% CI 0·27–1·60, p=0·35）。兩組任何類型不良事件發(fā)生率類似；嚴(yán)重不良事件（10% vs 15%）和出血事件（4% vs 4%）也相似。胃腸道出血是最常見(jiàn)的出血類型，雙抗治療組和單一治療組皆為9例，不足1%。雙抗治療組心悸或心動(dòng)過(guò)速和頭痛發(fā)生率更高。

最終作者認(rèn)為對(duì)于高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的缺血性卒中患者，與單獨(dú)阿司匹林或氯吡格雷相比，西洛他唑聯(lián)合阿司匹林或氯吡格雷降低缺血性卒中復(fù)發(fā)率，嚴(yán)重或威脅生命出血的風(fēng)險(xiǎn)相似。

文獻(xiàn)出處：

Lancet Neurol. 2019 Jun;18(6):539-548. doi: 10.1016/S1474-4422(19)30148-6.

Dual antiplatelet therapy using cilostazol for secondary prevention in patients with high-risk ischaemic stroke in Japan: a multicentre, open-label, randomised controlled trial.