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《柳葉刀-呼吸病學》（The Lancet Respiratory Medicine）今日在線發(fā)表南京醫(yī)科大學沈洪兵教授團隊領銜的關于肺癌的最新研究，主要研究單位包括北京大學公共衛(wèi)生學院、中山大學腫瘤防治中心、復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院、中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院等，沈洪兵教授、李立明教授、賈衛(wèi)華教授、魏慶義教授、吳晨教授、Christopher Amos教授和胡志斌教授為本文的Joint Last Author。本研究是迄今為止最大的中國人群多中心非小細胞肺癌全基因組關聯(lián)研究，也是首次使用大規(guī)模前瞻性隊列評價多基因遺傳風險評分PRS在肺癌發(fā)病風險分層中的應用效果。本研究的結果將為優(yōu)化肺癌篩查策略、推動我國肺癌精準預防提供重要參考。柳葉刀官方微信公眾號特別邀請作者團隊對論文進行深度解析。 論文介紹 肺癌新易感位點的發(fā)現(xiàn)及其多基因遺傳評分在肺癌風險預測中的應用 ——基于中國超大型前瞻性隊列研究 肺癌是全球發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤。據(jù)全球癌癥登記報告數(shù)據(jù)顯示，2018年全球預計新發(fā)肺癌209萬例，占所有惡性腫瘤的11.6%[1]。在我國，每年新發(fā)肺癌超過70萬例，死亡超過60萬例，是我國負擔最重的惡性腫瘤[2]。肺癌的病理類型主要分為鱗癌、腺癌、大細胞肺癌和小細胞肺癌，其中前三者的生物學特性相近，所以常常統(tǒng)稱為非小細胞肺癌，約占肺癌患者的85%。肺癌的發(fā)生是環(huán)境與遺傳因素共同作用的結果，盡管環(huán)境危險因素（如吸煙）是肺癌主要的危險因素，遺傳因素在肺癌發(fā)生中同樣扮演重要角色，約12-21%的肺癌可歸因于遺傳因素[3,4]。過去十年間，全基因組關聯(lián)研究在解析肺癌遺傳易感機制方面取得了重要進展，截止到2018年共發(fā)現(xiàn)了四十五個肺癌發(fā)病相關的遺傳易感區(qū)域[5]。2017年，國際肺癌聯(lián)盟在歐美人群中開展了包含29,266例肺癌病例和56,450例健康對照的大規(guī)模全基因組關聯(lián)研究，新發(fā)現(xiàn)了10個肺癌遺傳易感區(qū)域[6]，然而中國人群的肺癌遺傳易感機制仍有待進一步闡明。本文在前期研究[7]的基礎上，進一步擴大研究樣本量，開展了迄今為止最大的中國人群多中心非小細胞肺癌（Non-small cell lung cancer，NSCLC）全基因組關聯(lián)研究，并整合中-歐人群全基因組數(shù)據(jù)開展跨種族分析（27,120例非小細胞肺癌病例和27,355例對照）；此外，為了應用和評價已知的和新發(fā)現(xiàn)的肺癌遺傳易感位點在肺癌高危人群篩查中的價值，我們構建了中國人群肺癌多基因遺傳風險評分（Polygenic risk score，PRS），并通過中國慢性病前瞻性研究隊列（China Kadoorie Biobank，CKB）[8]評價了肺癌遺傳風險評分指導肺癌風險分層的效能，為肺癌PRS進一步應用于肺癌人群篩查提供證據(jù)支持。本文的主要研究發(fā)現(xiàn)包含以下三個方面： 一、發(fā)現(xiàn)非小細胞肺癌遺傳易感新區(qū)域 本研究在中國人群中使用 Illumina Infinium? Global Screening Array新分型了10,248例新發(fā)NSCLC病例以及與其年齡、性別頻數(shù)匹配的9,298例健康對照，與中國人群前期非小細胞肺癌全基因組關聯(lián)研究數(shù)據(jù)以及TRICL-ILCCO歐美人群肺癌全基因組數(shù)據(jù)整合后，共納入27,120例非小細胞肺癌病例和27,355例對照。通過對上述數(shù)據(jù)庫進行跨種族全基因組Meta分析，本研究在NSCLC、肺腺癌和肺鱗癌三個數(shù)據(jù)集中共鑒定出19個遺傳易感位點，其中包括6個本研究首次發(fā)現(xiàn)的易感位點。在6個新發(fā)現(xiàn)的易感位點中，染色體2q33.1區(qū)域的rs3769821、3q26.2區(qū)域的rs2293607和14q13.1區(qū)域的rs1200399是NSCLC中發(fā)現(xiàn)的易感位點；染色體2p14區(qū)域的rs17038564和9p13.3區(qū)域的rs35201538是在肺腺癌識別出的易感位點；染色體9q33.2區(qū)域的rs4573350是肺鱗癌中發(fā)現(xiàn)的易感位點（表1）。 表1. 本研究發(fā)現(xiàn)的19個遺傳易感位點 在13個已報道的肺癌遺傳易感位點中，染色體8p12和11q23.3區(qū)域此前為歐洲人群肺癌基因組研究所報道，本研究首次發(fā)現(xiàn)這兩個區(qū)域同時也是中國人群NSCLC的易感位點（圖1）。此外，本研究發(fā)現(xiàn)肺腺癌和肺鱗癌的遺傳易感機制存在明顯差異。在肺腺癌中鑒定出了16個易感區(qū)域，而在肺鱗癌中僅有4個區(qū)域滿足全基因組顯著性標準（P≤5.0×10-08），其中3個區(qū)域是肺腺癌和肺鱗癌共有的。進一步對6個新發(fā)現(xiàn)的易感位點進行亞組分析，結果顯示其中5個易感SNPs在肺腺癌和肺鱗癌中的效應存在顯著的異質性。 圖1.非小細胞肺癌全基因組關聯(lián)分析曼哈頓圖 (A 非小細胞肺癌; B 肺腺癌; C 肺鱗癌) 二、解析易感位點效應在中-歐人群之間的共性和異質性 本研究進一步評價了19個達到全基因組顯著水平的肺癌易感位點在中-歐人群中的效應和頻率（圖2），結果顯示染色體3q28、5p15.33、6p21.1、15q25.1、19q13.2、8p12和9q33.2等7個區(qū)域遺傳易感位點的頻率/效應在人群之間具有高度異質性（I2 ≥ 0.75或 P ≤ 1.0×10-4）。例如，染色體15q25.1區(qū)域的rs55781567在中國人群中rs55781567的等位基因頻率（Effect allele frequency，EAF）和效應值（OR）分別為0.03和1.13，均低于歐美人群（EAF=0.35，OR=1.29）。此外，3q28區(qū)域的rs11375254頻率相近，但效應卻存在高度異質性（中國人群OR=1.21，歐美人群OR=1.08）。 圖2. 非小細胞肺癌易感位點在中-歐人群的效應和頻率差異 （A 肺癌；B 肺腺癌；C 肺鱗癌） 三、確證多基因遺傳風險評分（PRS）在肺癌發(fā)病風險預測中的重要價值 在系統(tǒng)總結前期報道過和本研究首次發(fā)現(xiàn)的肺癌遺傳易感位點的基礎上，本研究利用中國人群最大的肺癌全基因組關聯(lián)研究數(shù)據(jù)庫評價了81個已知肺癌遺傳易感位點在中國人群中的效應，通過等位基因頻率、連鎖不平衡及關聯(lián)分析，最終篩選出19個獨立易感位點構建了中國人群肺癌多基因遺傳風險評分PRS-19，并通過來自中國慢性病前瞻性研究CKB隊列中的約9.5萬例具有基因組信息的樣本對PRS-19進行了前瞻性評價[8]。本研究納入了95,408例隊列研究對象，中位隨訪時間為10.44年，其中1,316例研究對象在隊列隨訪期間被診斷為肺癌。 研究發(fā)現(xiàn)隨著遺傳評分PRS-19的增加，肺癌發(fā)病風險顯著增加，并呈現(xiàn)明顯的劑量-反應關系（P=2.02×10-9）（圖3A）。當以5%、5%-95%、和95%定義低、中、高遺傳風險人群時，我們發(fā)現(xiàn)三個人群肺癌發(fā)病風險存在明顯差異，高風險人群肺癌發(fā)病率是低風險人群的2.37倍（HR=2.37, 95% CI: 1.64-3.44) （圖3C）。此外，PRS-19與吸煙量存在累積效應，遺傳高風險的中度吸煙者（吸煙包-年PY<30）肺癌發(fā)病風險與遺傳中風險的重度吸煙者（PY≥30）相近，提示該人群有望從肺癌篩查中獲益（圖3B）。標化發(fā)病率結果顯示，在低、中、高遺傳風險人群中，隨著吸煙量的增加，肺癌發(fā)病風險均顯著增加，且遺傳低風險的重度吸煙者肺癌發(fā)病風險（244.7）要明顯高于遺傳高風險的非吸煙者（155.3），突出控煙在肺癌預防中的重要意義（圖3D）。 圖3. PRS-19在肺癌人群風險分層中的應用評價 本研究是迄今為止亞洲最大的肺癌全基因組關聯(lián)研究，也是首次使用大規(guī)模前瞻性隊列評價了多基因遺傳風險評分PRS在肺癌發(fā)病風險分層中的應用效果。本研究發(fā)現(xiàn)了多個新的肺癌遺傳易感區(qū)域，同時揭示了不同種族間肺癌遺傳易感機制的異同點，進一步拓展了我們對肺癌遺傳易感機制的理解。此外，本研究通過超大型前瞻性隊列首次確證了PRS在中國人群肺癌風險分層中的重要價值，研究結果將為優(yōu)化肺癌篩查策略，推動我國肺癌精準預防提供重要參考。END 參考文獻 (上下滑動查看) [1] Bray F, Ferlay J, Soerjomataram I, et al. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin, 2018. 68(6): p. 394-424. [2] Chen W, Zheng R, Baade PD, et al. Cancer statistics in China, 2015. CA Cancer J Clin, 2016. 66(2): p. 115-32. [3] Dai J, Shen W, Wen W, et al. Estimation of heritability for nine common cancers using data from genome-wide association studies in Chinese population. Int J Cancer, 2017. 140(2): p. 329-336. [4] Sampson JN, Wheeler WA, Yeager M, et al. Analysis of Heritability and Shared Heritability Based on Genome-Wide Association Studies for Thirteen Cancer Types. J Natl Cancer Inst, 2015. 107(12): p. djv279. [5] Bosse Y and Amos CI. A Decade of GWAS Results in Lung Cancer. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev, 2018. 27(4): p. 363-379. [6] McKay JD, Hung RJ, Han Y, et al. Large-scale association analysis identifies new lung cancer susceptibility loci and heterogeneity in genetic susceptibility across histological subtypes. Nat Genet, 2017. 49(7): p. 1126-1132. [7] Hu Z, Wu C, Shi Y, et al. A genome-wide association study identifies two new lung cancer susceptibility loci at 13q12.12 and 22q12.2 in Han Chinese. Nat Genet 2011; 43(8): 792-6. [8] Chen Z, Chen J, Collins R, et al. China Kadoorie Biobank of 0.5 million people: survey methods, baseline characteristics and long-term follow-up. Int J Epidemiol 2011; 40(6): 1652-66. 鏈接閱讀
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