Rebecca B. Perkins, MD, MS,1R. Marshall Austin, MD, PhD,2Chengquan Zhao, MD,2 Debbie Saslow, PhD,³ and L. Stewart Massad, MD4.

J Low Genit Tract Dis. 2019 Jul;23(3):205-209.

¹Department of Obstetrics and Gynecology, Boston Medical Center/Boston University School of Medicine, Boston, MA,²Department of Pathology, Division of Gynecologic Pathology, Magee-Women's Hospital of University of Pittsburgh Medical Center (UPMC), Pittsburgh, PA;³HPV & GYN American Cancer Society, Inc, Atlanta, GA; and⁴Division of Gynecologic Oncology, Department of Obstetrics and Gynecology, Washington University School of Medicine,St. Louis, MO

過去幾十年里，大多數(shù)宮頸癌中致癌性HPV病原學所扮演的角色的認識, HPV疫苗作為新形式的初級預防的發(fā)展，可靠的高危HPV基因型檢測的發(fā)展，都極大的影響了宮頸癌預防工作。實驗室中HPV檢測的應用也隨之發(fā)生了變化，最初HPV檢測只是作為宮頸細胞學的輔助手段，最近美國食品和藥物管理局(FDA)批準HPV可用于一線宮頸癌篩查。隨著荷蘭于2017年1月啟動國家HPV初篩項目，澳大利亞于2017年12月啟動類似的項目，在未來10年里，HPV一線篩查對宮頸癌發(fā)生率和死亡率影響的真實數(shù)據(jù)應該會積累出來。

從單獨細胞學篩查向單獨HPV篩查的轉(zhuǎn)變，在很大程度上是由隨機臨床試驗的結(jié)果推動的，這些結(jié)果表明，在鑒別廣泛的高級別CIN時，hrHPV篩查通常比細胞學檢測靈敏度更高。最基本的假設是“子宮頸篩查項目的主要目標是在癌癥發(fā)展之前發(fā)現(xiàn)癌前病變” 。因此，在子宮頸篩查試驗中，提高對廣泛存在的宮頸高級別上皮內(nèi)病變的檢測靈敏度，是相對少見浸潤性宮頸癌的有效替代終點。這種假設的問題在于無法知道哪些高級別病變最終會發(fā)展成癌癥。由于大多數(shù)CIN 2病變會消退，尤其是年輕女性，大約30%CIN 3在30年內(nèi)可能進展為宮頸癌，許多高級別病變永遠不需要治療。

因此，宮頸癌篩查的臨床相關目標是檢測出那部分能發(fā)展成危及生命的浸潤性宮頸癌的高級別上皮內(nèi)病變，這部分人群的檢測，稱為篩查試驗的敏感性，只能通過間隔期癌癥方法間接測量。唯一一項運用間隔癌癥的方法比較HPV檢測和細胞學檢查的隨機宮頸癌篩查試驗的結(jié)論是，HPV檢測與細胞學檢測比較，只是多檢測出了一些不能進展為宮頸癌的高級別病變。而對于宮頸癌的病變而言，HPV檢測和細胞學檢查有相似的敏感性。雖然側(cè)重于篩選敏感性的建模研究更傾向于基于HPV的檢測，但側(cè)重于檢測敏感性的建模研究更傾向于單獨細胞學或細胞學/HPV聯(lián)合檢測策略。此外，關于以HPV檢測為一線篩查的檢測在檢測高級別上皮內(nèi)病變方面局限性的數(shù)據(jù)，盡管受到一些研究人員的爭論，但尚未得到廣泛承認。

自從2003年獲得美國FDA批準以來，美國常規(guī)使用細胞學和HPV聯(lián)合檢測的比例一直在增加。在幾個學會的共同指南中，聯(lián)合檢測為30至65歲婦女的首選篩查方法。然而，直到最近，美國對聯(lián)合檢測結(jié)果的大型臨床研究主要來自于北加州凱薩(KPNC)實驗室的數(shù)據(jù)。自2003年以來，該實驗室有120多萬名30歲或以上的女性進行了三年一次的常規(guī)細胞學/HPV聯(lián)合檢測。最近，KPNC資料的研究人員質(zhì)疑細胞學在聯(lián)合檢測中與單純HPV檢測相比所增加的額外作用有限。而與之相反的是匹茲堡醫(yī)療中心Magee婦女醫(yī)院（大的學術性婦女醫(yī)院）實驗室最近的聯(lián)合檢測數(shù)據(jù)表明，細胞學比HPV檢測鑒定出更多的宮頸癌和CIN 3/AIS；HPV陰性/細胞學陽性的檢查史在宮頸癌患者為13.1%，CIN3/AIS患者為7.2%。這2個大的醫(yī)療體系實驗室細胞學檢查臨床應用的不同可以部分解釋這些不同的發(fā)現(xiàn)。直到2009年，KPNC一直使用傳統(tǒng)的細胞學而不是液基細胞學，并且細胞學和HPV檢測標本是分別取樣，而Magee-婦女醫(yī)院長久以來一直使用液基細胞學、而且細胞學和HPV檢查標本來源于同一個取樣瓶。

選擇聯(lián)合檢測而不是單獨進行HPV檢測的另一個原因是可能出現(xiàn)假陰性HPV結(jié)果。在組織學診斷癌癥前12個月比較HPV和細胞學檢查結(jié)果，在KPNC癌癥患者中，38%的HPV檢測陰性、細胞學陽性12.5%，在Magee-婦女醫(yī)院癌癥患者中，34%HPV陰性、細胞學陽性50%。在聯(lián)合檢測后不到12個月被診斷為癌癥的女性中，11%的KPNC患者的HPV檢測呈陰性，其中65%的細胞學檢查呈陽性，16%的Magee-婦女醫(yī)院患者的HPV檢測呈陰性，其中70%的細胞學檢查呈陽性。許多HPV陰性檢測結(jié)果是假陰性，可能因為病毒量低或壞死的腫瘤組織。最近有研究指出，高達5%的宮頸癌可能是真正的HPV陰性。美國和英國的監(jiān)管機構(gòu)發(fā)表聲明稱， HPV檢測假陰性的問題還未得到充分重視。這一點尤其值得關注，因為在幾項研究中，HPV陰性子宮頸癌已作為預后較差的子宮頸癌的亞類，指出其診斷的潛在嚴重性。

這是一個不言而喻的事實，更頻繁的篩查將提高任何測試的敏感性。間隔三年的聯(lián)合篩查比間隔五年的更敏感。每年進行一次巴氏檢測比每三年進行一次更為敏感，盡管每10年單獨進行一次試驗可將宮頸癌風險降低近65%。半年檢測一次必須比一年更敏感，就像每天測試必須比每周、每月測試更敏感一樣。所以我們?yōu)槭裁床唤ㄗh女性每天進行HPV自我檢測呢？

答案在于篩選的幾個基本原則。篩查必須平衡敏感性和特異性，以可接受的成本為患者和社會提供篩查的價值。更頻繁的篩查檢測出更多的癌癥和癌癥病變，但需要更多的分診檢測，如陰道鏡，這增加了成本。特異性下降增加了篩查的危害，因為更多的陽性檢測呈假陽性，而焦慮和檢查費用并沒有降低癌癥發(fā)病率。在宮頸癌篩查中，使用一種低特異性的檢測意味著，如果沒有預防癌癥的益處，女性就會被貼上攜帶HPV的標簽，這是一種通過性傳播的感染，會損害自尊和人際關系。許多檢測到的病灶確實存在，但最終會消退。治療這些病變會損傷子宮頸，使患者受到創(chuàng)傷，并增加成本，但對癌癥風險沒有影響。

追求絕對的敏感性違反了另一個核心篩查原則：沒有任何一個合理的宮頸癌預防計劃可以預防所有癌癥。由于更密集的篩查增加了對癌前病變和癌癥的檢測，逐漸的癌癥預防效益下降，假陽性率逐漸增加。在國家癌癥研究院和KPNC的合作研究中，將宮頸檢測加入HPV檢測的好處已經(jīng)得到量化。研究人員發(fā)現(xiàn)，在HPV檢測中加入細胞學檢測，每一百萬接受篩查的女性中最多發(fā)現(xiàn)5個癌癥患者，許多是晚期的，并且她們可通過臨床應能發(fā)現(xiàn)，而不是通過篩查。大約5%的宮頸細胞學檢查結(jié)果會是異常的，或者說每一百萬個篩查女性中5萬會有宮頸細胞學異常。是指與單獨用HPV一線篩查相比，聯(lián)合篩查檢測宮頸癌可使一百萬婦女需進一步評估。

宮頸癌的預防依賴于反復檢查。連續(xù)的篩查循環(huán)將導致篩查的準確性下降，因為有普通病變的婦女被發(fā)現(xiàn)和治療。美國國家癌癥研究院KPNC合作合作研究者指出， CIN3+風險在連續(xù)單獨5年HPV檢測陰性和細胞學/HPV聯(lián)合檢測陰性相比后無差別。二者CIN3+風險第一次試驗后分別為0.11%和0.10%，第二次試驗后0.06%和0.05%，第三次測試后,分別為0.041%和0.035%。最重要的是，在第一次陰性試驗后沒有發(fā)現(xiàn)癌癥。這些結(jié)果都支持更長的篩查間隔和HPV在篩查中的使用，因為通過連續(xù)幾輪篩查，高的陰性預測值基本上消除了易發(fā)生的癌癥的風險。如果聯(lián)合檢測與單獨HPV篩查增加的敏感性被接受，那么隨后的篩查周期應該僅包括HPV檢測，盡管這可能會使臨床醫(yī)生感到困惑。

如果KPNC的結(jié)果是以納入保險為必要條件的婦女為實踐環(huán)境，慣例和監(jiān)測的推薦算法，他們的結(jié)論可能不具有普遍性。然而，KPNC結(jié)果似乎與更廣泛的新墨西哥州HPV/細胞學項目中獲得的結(jié)果一致，即CIN 3+風險在不同風險人群相似。雖然行為風險可能會在測試異常率的差異中起調(diào)節(jié)作用，但試驗的準確性在不同人群中似乎是相同的。

估計在美國，在應用HPV檢測之前以細胞學為主的篩查每年涉及3000多萬次篩查檢測，每年的總成本超過20億美元。雖然用HPV一線篩查替代聯(lián)合檢測將繼續(xù)是昂貴的且需宮頸細胞學作為分診檢查項目，細胞病理學家和實驗室可能會大幅度收入減少。因此，當有人提出繼續(xù)實行聯(lián)合測試的理由時，評估政策倡導者的潛在偏見是至關重要的。細胞病理學組織和生產(chǎn)只有細胞學或聯(lián)合檢測試劑設備的公司將繼續(xù)支持聯(lián)合檢測，以增加在癌癥篩查中公司的效益，而公共衛(wèi)生組織將在審查相同的數(shù)據(jù)后得出相反的結(jié)論。這些觀點構(gòu)成了2018年美國預防服務工作組篩查指南的基礎，該指南更傾向于5年HPV初篩(或3年細胞學檢測)，而不是細胞學/HPV聯(lián)合檢測。工作組的結(jié)論是，“作為一種替代策略，聯(lián)合測試也顯示出了類似的有效性，但是與單獨細胞學或單獨HPV檢測相比，聯(lián)合篩查可能導致更多的檢查，如果女性在30歲之前還沒有接觸HPV前接觸疫苗，細胞學檢查的準確度將會下降，而HPV分型檢測的價值應該會提高。”這將進一步支持應用HPV單獨篩查而不是聯(lián)合篩查。

細胞學仍然是子宮頸癌篩查中有最長期的有效，有觀察數(shù)據(jù)的檢測，證明其有能力大幅降低篩查人群中的子宮頸癌的發(fā)病率和死亡率。相比之下，HPV初篩在宮頸癌的發(fā)病率和死亡率方面所謂的優(yōu)勢主要基于模擬模型（或臨床試驗）。最近在荷蘭和澳大利亞啟動的HPV初篩項目對這些國家宮頸癌發(fā)病率、分期和死亡率影響的可靠長期觀察數(shù)據(jù)，可能需要至少10年的時間才能知曉。到目前為止，世界范圍內(nèi)僅有的一項隨機宮頸癌篩查試驗，采用間隔癌癥方法，專門測量HPV檢測和細胞學篩查試驗對檢查癌癥的敏感性，從而避免因檢測常見的非進展性高級別上皮內(nèi)病變而導致的過度診斷偏差；本臨床試驗的結(jié)論是，HPV檢測與細胞學檢測相比，更多的檢測出非進展性上皮內(nèi)高級病變。根據(jù)這一發(fā)現(xiàn)，新西蘭流行病學家建模者Brian Cox和Mary Jane Sneyd提出了模型提示十年里從每隔2年細胞學到每隔5年HPV檢測的轉(zhuǎn)變可能使宮頸癌的發(fā)病率增加至39%，尤其是更長間隔可導致更少的女性按時參加篩查。

當細胞學和HPV聯(lián)合檢測使用液體細胞學和同一樣品進行HPV檢測時，使婦女切由受過專業(yè)訓練的細胞技術員和病理醫(yī)生閱片，與單獨進行HPV檢測相比， CIN3/AIS/癌癥的檢測率可增加很多。規(guī)避風險的患者和臨床醫(yī)生可能會在一段時間內(nèi)繼續(xù)偏愛宮頸癌篩查方法，即細胞學和HPV聯(lián)合檢測，其中包括醫(yī)學界歷史上最成功的已被證實的癌癥篩查測試—根據(jù)細胞學。

與HPV檢測相比，聯(lián)合檢測在癌癥預防方面的增量效益并不足以證明其增加的財務和心理社會成本是合理的。Austin和Zhao醫(yī)生認為，在聯(lián)合檢測和HPV篩查的前瞻性試驗顯示出相當?shù)男Ч?，必須假定?lián)合檢測優(yōu)于HPV篩查。然而，對于公共衛(wèi)生評估，對臨床環(huán)境中前瞻性收集的大量數(shù)據(jù)集的分析提供了宮頸癌終點的有用評估，并展示了測試如何在實踐中表現(xiàn)。這些臨床試驗數(shù)據(jù)顯示，在5年的篩查周期中，聯(lián)合檢測僅比HPV單獨檢測CIN 3+風險降低3例/10,000名篩查女性，癌癥風險降低5例/100,000名篩查女性。

此外，HPV篩查的益處是累積的。在KPNC診斷為癌癥的大多數(shù)婦女是新患者；在篩查婦女中HPV檢測增加細胞學檢查，每年每百萬篩查婦女中最多可預防5例宮頸癌。建模研究表明，在篩查的一生中，聯(lián)合檢測與HPV檢測相比，每10萬名接受篩查的女性中，癌癥患者減少5例，癌癥死亡人數(shù)減少2例，但假陽性結(jié)果和額外陰道鏡約增加50%。僅HPV單獨檢測就需要640次陰道鏡來預防一例癌癥，而在聯(lián)合檢測方案中，每預防一例癌癥就需要近1000次陰道鏡。陰道鏡檢查是宮頸癌篩查中具有損傷性的檢查步驟，包括活檢引起的疼痛、出血、關系破裂、治療后出血、宮頸損傷，以及膀胱和腸道的罕見損傷。無效的篩查引起的損傷總體說來大于癌癥本身。這些研究結(jié)果是在應用HPV疫苗接種前獲得的數(shù)據(jù)，而疫苗的應用這將降低癌癥流行，從而降低細胞學篩查的準確性。Austin和Zhao醫(yī)生同時認為，HPV篩查過度診斷了那些最終會注定消退的病變，而忽略了HPV陰性的癌癥。然而，HPV基因分型可大大減少或消除過度診斷，而非常少的真正HPV陰性宮頸癌可能代表不適合于通過篩查來預防的疾病。

最后，因為大多數(shù)患子宮頸癌的婦女是因為錯過了全部的篩查機會才患癌，篩查政策的微小調(diào)整對降低子宮頸癌死亡風險幾乎沒有什么作用。在接受篩查的婦女中，大多數(shù)可預防的癌癥的發(fā)生不是因為篩查試驗不夠敏感，而是因為我們作為臨床醫(yī)生沒有正確的處理異常檢查結(jié)果。財政資源應用于增加篩查參與率和確保適當和及時的管理，而不是對參加篩查的婦女進行額外的檢測。

Drs.Austin, Zhao和Massad一致認為，基于HPV的篩查優(yōu)于單純的細胞學篩查。HPV檢測比細胞學檢測更敏感，而且需要較少的篩查試驗就能提供更好的癌癥保護。然而，仍有約1/3美國婦女僅用單獨細胞學篩查，這可能是由于經(jīng)濟原因。然而，事實仍然是，當應用我們用來判斷篩查測試的指標時，HPV檢測比單獨細胞學檢測更好。

那么，細胞學檢查是否應該簡單地被HPV檢測所取代，還是應該同時使用這兩種檢測方法來進行篩查? Austin and Zhao醫(yī)生認為，細胞學在檢測宮頸癌方面發(fā)揮著重要作用，尤其是常見癌癥，以及在少見情況下可能檢測出HPV陰性的宮頸癌。Massad醫(yī)生認為，HPV檢查可以檢測出絕大多數(shù)的癌前病變和宮頸癌，聯(lián)合檢測增加檢測的敏感性，不足以證明在所有女性中同時進行這兩種檢測所需的醫(yī)療成本和患者負擔是合理的。此外，他解釋說，隨著年輕女性在接觸HPV之前接種疫苗進入篩查人群，以及老年女性反復接受HPV篩查，癌前病變發(fā)病率將大幅下降。這又將聯(lián)合篩查的優(yōu)勢進一步減低。

那么，預防宮頸癌最好的篩查方案是什么? Austin，Zhao和Massad醫(yī)生一致認為，與單純細胞學相比，包含HPV的篩查（聯(lián)合檢測和/或HPV為主導的篩查）可提高宮頸癌和癌前病變的檢測。應做出努力使美國和世界上所有的婦女能夠獲得負擔得起的基于HPV的篩查。

專家簡介

李娟

李娟，副主任醫(yī)師，濟南市婦幼保健院病理科主任，山東大學婦產(chǎn)專業(yè)碩士，腫瘤病理學在讀博士。從事婦產(chǎn)科工作九年，婦產(chǎn)科病理診斷十年，曾在美國匹茲堡大學病理學系進修學習。主要亞?？品较驗榕陨诚到y(tǒng)疾病和宮頸細胞學的病理診斷?，F(xiàn)任中國陰道鏡-病理分會（CSCCP）委員，中國婦幼保健協(xié)會病理專業(yè)委員會委員，山東省抗癌協(xié)會腫瘤病理分會委員，山東省醫(yī)師協(xié)會病理科醫(yī)師分會委員。