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2019年7月18日/醫(yī)麥客 eMedClub/---7月16日，Astellas Pharma和Seattle Genetics聯(lián)合宣布向美國FDA遞交了雙方共同開發(fā)的抗體偶聯(lián)藥物（ADC）enfortumab vedotin的生物制劑許可申請（BLA），并且申請獲得加速批準(zhǔn)用于治療已經(jīng)接受過PD-1/L1抑制劑的治療和含鉑化療化療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌患者。而國內(nèi)，由創(chuàng)新藥企榮昌生物自主研發(fā)的首個(gè)進(jìn)入人體臨床試驗(yàn)的ADC藥物RC48，在該適應(yīng)癥領(lǐng)域的表現(xiàn)也格外引人注目。 本次申請是基于在今年6月的美國臨床腫瘤學(xué)會(ASCO)年會上作為重磅摘要發(fā)布的enfortumab vedotin關(guān)鍵II期臨床試驗(yàn)（EV-201）第一批患者的結(jié)果，客觀緩解率達(dá)44%，緩解持續(xù)時(shí)間達(dá)到7.6個(gè)月，中位總生存期為11.7個(gè)月，中位無進(jìn)展生存期為5.8個(gè)月，分別到達(dá)了主要終點(diǎn)和次要終點(diǎn)。另外，該藥的一項(xiàng)III期臨床試驗(yàn)（EV-301）研究正在進(jìn)行中，以支持Enfortumab vedotin的全球注冊。 尿路上皮癌的治療現(xiàn)狀 尿路上皮癌是最常見的膀胱癌種類，占膀胱癌患者總數(shù)的90%。2018年全球約有55萬人確診患有膀胱癌，死亡人數(shù)約20萬；中國新發(fā)病例數(shù)8.2萬例，死亡3.8萬例。對于不能手術(shù)的轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌患者，含鉑藥物化療的一線治療在早期還是比較有效的，但出現(xiàn)耐藥情況后導(dǎo)致腫瘤復(fù)發(fā)和疾病進(jìn)展時(shí)，其二線治療的選擇卻極為有限。 近年來，雖然在腫瘤免疫治療上取得突破，歐美國家先后批準(zhǔn)了幾個(gè)抗PD-1/PD-L1抗體藥物，用于尿路上皮癌的二線治療，但整體緩解率僅20%左右，療效并不顯著。今年4月12日，楊森公司的Balversa（erdafitinib）被FDA批準(zhǔn)上市，成為FDA批準(zhǔn)的首款針對轉(zhuǎn)移性膀胱癌的靶向療法，用于治療含鉑療法化療后疾病進(jìn)展的FGFR3或FGFR2突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性膀胱癌，為轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌患者極為有限的二線治療手段中提供了多一項(xiàng)選擇。但值得注意的是，復(fù)發(fā)晚期尿路上皮癌患者中FGFR突變只占20%左右。 因此，大部分需要二線治療的轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌患者依然處于長期無藥可治的困境當(dāng)中。為此類患者開發(fā)有效的治療手段顯得尤為緊迫，而ADC藥物以其獨(dú)特的作用機(jī)制為這類患者提供了治療新選擇。 國外Enfortumab Vedotin， 國內(nèi)RC48 Enfortumab Vedotin是一款采用Seattle Genetics公司獨(dú)有的抗體偶聯(lián)技術(shù)將抗Nectin-4單克隆抗體與微管破壞劑MMAE連接起來生成的抗體-藥物偶聯(lián)物（ADC）。靶點(diǎn)Nectin-4是一種粘附分子，在包括尿路上皮癌（UC）在內(nèi)的多種實(shí)體腫瘤中高度表達(dá)，它是安斯泰來公司發(fā)現(xiàn)的ADC靶點(diǎn)。 目前全球針對該靶點(diǎn)的在研新藥非常少，并且也僅有Enfortumab vedotin開發(fā)到了后期階段。Enfortumab vedotin曾憑借I期臨床試驗(yàn)（EV-101）研究的結(jié)果在適應(yīng)癥尿路上皮癌上獲得了FDA授予的“突破性藥物”資格。 面對患者迫切的用藥需求，國內(nèi)的制藥公司也致力于解決這一難題。同樣在2019年ASCO大會上，中國創(chuàng)新藥企榮昌生物展示的其在研ADC藥物RC48的初步臨床試驗(yàn)結(jié)果也引起了人們極大地關(guān)注，RC48是我國首個(gè)進(jìn)入人體臨床試驗(yàn)的ADC藥物，標(biāo)志著我國ADC藥物技術(shù)獲得突破性進(jìn)展。 RC48針對的靶點(diǎn)是腫瘤細(xì)胞表面HER2抗原，HER2是一個(gè)常見的致癌基因，有相當(dāng)多的尿路上皮癌呈HER2陽性，在HER2高表達(dá)腫瘤中位列第三。2017年12月，由北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院副院長郭軍教授作為組長的RC48-C005項(xiàng)目，一項(xiàng)評價(jià)注射用重組人源化抗HER2單抗-MMAE偶聯(lián)劑（RC48-ADC）治療HER2陽性局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌患者的有效性和安全性的II期臨床試驗(yàn)，正式啟動。 榮昌生物制藥（煙臺）有限公司成立于2008年，專注于生物創(chuàng)新藥的創(chuàng)新研發(fā)和產(chǎn)業(yè)化，在研藥物主要是抗體類大分子生物藥物。
2019年ASCO大會公布的結(jié)果顯示，RC48在43例二線及多線尿路上皮癌受試者中確證后的客觀緩解率（cORR）高達(dá)51.2%，疾病控制率（DCR）高達(dá)90.7%。目前，國內(nèi)外尚未有治療HER2陽性尿路上皮癌的藥品獲得上市批準(zhǔn)，RC48的上述療效結(jié)果證明了其在治療臨床運(yùn)用潛力和前景。 結(jié) 語 面對如此樂觀的臨床試驗(yàn)結(jié)果，我們有理由期待這些創(chuàng)新ADC藥物或能改變膀胱癌的治療現(xiàn)狀。 |
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