FDA過去專注于創(chuàng)新藥物、器械和生物制劑發(fā)展所面臨的挑戰(zhàn)，然而仿制藥開發(fā)同樣面臨各種科學挑戰(zhàn)。本文將結(jié)合不同類型仿制藥的開發(fā)，提供其關鍵路徑。

新藥在研發(fā)及其臨床試驗的投入費用高昂，這些實驗主要為了證明新藥的安全、有效；為了鼓勵新藥研發(fā)，新藥上市后將有一定期限的市場獨占期。當新藥的市場獨占期或相關專利即將失效時，潛在的仿制藥公司將對其開始進行仿制研究。仿制藥獲批的前提是證明其與參比制劑具有藥學等效和生物等效。藥學等效包括相同的API、相同劑量、相同劑型等。

生物等效是指仿制藥活性成分在作用部位的吸收速度和吸收程度與參比制劑等同。大部分仿制藥的藥物等效和生物等效的研發(fā)路徑簡單明確，譬如分析化學可以鑒別和定量活性成分；通過比較藥動學來證明生物是否等效。基于血液中藥物濃度的生物等效評估是最常用的方法，成功應用于證明仿制藥與參比制劑具有共同的安全性和有效性。

上述評估藥學等效和生物等效的方法對復雜仿制藥和局部用仿制藥并不適用；科學上的挑戰(zhàn)已經(jīng)阻礙了該類仿制藥的發(fā)展。

為了更有效的開發(fā)高質(zhì)量的仿制藥來提升公眾健康，F(xiàn)DA確定如下四類關鍵路徑：

上述方面的改善將加速仿制藥的上市。更重要意義在于這將擴大仿制藥范圍的同時，確保仿制藥安全、有效和質(zhì)量可控?；诮∪目茖W評估等效性的方法，將建立醫(yī)生、患者和公眾對仿制藥的信心。

1.質(zhì)量源于設計(Quality by Design，QbD)

質(zhì)量源于設計，通過理解和調(diào)整制劑處方和制造參數(shù)，將產(chǎn)品質(zhì)量融入最終藥品；最終檢測僅用于確認藥品的質(zhì)量。仿制藥公司可以通過改善制造流程讓消費者獲得高品質(zhì)的仿制藥。FDA鼓勵將QbD應用于所有藥品開發(fā)中，仿制藥實施QbD將會遇到不同的挑戰(zhàn)。

使用QbD來研發(fā)與參比制劑具有生物等效的仿制藥，仿制藥申請人必須理解含有特定活性成分藥品的處方工藝參數(shù)可能對生物利用度的影響。

1.1 開發(fā)體內(nèi)-體外(Vitro-In Vivo)相關性模型

目前制劑開發(fā)策略主要基于試錯、內(nèi)部數(shù)據(jù)庫、研究人員的經(jīng)驗。通過建模和仿真可以實現(xiàn)制劑開發(fā)的系統(tǒng)化和機制化。藥物吸收模型可用來評估(或預測)體內(nèi)溶出或釋放速率與藥動學參數(shù)(用于評估生物等效性)之間的關系，這是評估不同處方工藝進而選擇出最佳制劑的有力工具。關鍵路徑包括：

1.2 仿制藥的處方和工藝開發(fā)

仿制藥與參比制劑可以有不同的釋放機理，前提是該仿制藥和參比制劑具有藥學等效和生物等效。仿制藥可以利用QbD來確保新的釋放機理和參比制劑具有生物等效。

ANDA申請人常用商業(yè)批的1/10做生物等效性研究。而ANDA獲批后，申請人才會將批量放大至商業(yè)批?；赒bD理念，ANDA申請人通過識別出制造過程中的關鍵工藝參數(shù)，進而降低放大過程中失敗的風險。關鍵路徑包括：

2.全身作用仿制藥生物等效性的方法

對于全身作用藥物，關鍵路徑目標是通過擴大生物等效性豁免，優(yōu)化溶出方法和生物等效性的方法，來加速批準安全有效的仿制藥。

2.1 擴大基于生物藥劑學分類系統(tǒng)的生物等效性豁免

生物藥劑學分類系統(tǒng)(BCS)是一種藥物開發(fā)工具。對同時具備BCS I類(高溶高滲)和快速溶出的速釋仿制藥，申請人可提請生物等效性豁免。BCS II類(低溶高滲)和BCS III類(高溶低滲)同樣可以申請生物等效性豁免。

具有生物相關的溶出方法：開發(fā)生物相關的溶出方法，將為制劑研究人員提供與體內(nèi)釋放相關的可靠標準，同時允許監(jiān)管者通過不同產(chǎn)品比較有意義的溶出曲線。

2.2 餐后生物等效性研究

即使參比制劑標簽明確說明食物不影響藥物吸收，當前FDA生物等效性指南仍然建議仿制藥進行餐前餐后生物等效性的研究。餐后研究的目的是確保仿制藥同樣不存在食物影響，但對于快速溶出的BCS I類藥物可豁免餐后生物等效性的研究。其關鍵路徑包括：

食物和藥物相互作用：若能夠很好的理解藥物和食物之間相互作用的機制，另外三種BCS類型藥物亦可不需要進行餐后實驗，以證明仿制藥和參比制劑在餐后具有生物等效性。

2.3 新型給藥技術的生物等效性

有別于傳統(tǒng)速釋口服片劑和膠囊劑，研究者持續(xù)開發(fā)了新型給藥技術的仿制藥。對于新型給藥技術，需要進行額外的研究來改善生物等效性的評估。關鍵路徑包括：

藥代動力曲線含有多個峰的生物等效性：單次劑量的新型改良釋放制劑(如皮下植入制劑)可在藥時曲線中產(chǎn)生多個峰。FDA目前采用Cmax和AUC來評估生物等效性。開發(fā)評估生物等效性的新方法具有應用價值。

透皮產(chǎn)品：開發(fā)新的臨床試驗設計和標準，考察仿制藥在皮膚刺激，潛在致敏性和附著性能與參比制劑的一致性。

2.4 高變異性仿制藥的生物等效性

對于Cmax和AUC表現(xiàn)出個體高度變異性的藥物，進行BE研究存在系列挑戰(zhàn)。例如一種具有50%變異性的藥物，即使仿制藥和參比制劑是完全相同時，仍需要100例受試者才能證明其生物等效。除非高變異性藥物具有寬治療指數(shù)，否則這類藥物既不安全也不有效。根據(jù)目前FDA指南，具有寬治療指數(shù)的藥物比窄治療指數(shù)的藥物更有研究價值。關鍵路徑包括：     

生物等效性研究設計：開發(fā)出僅需要更少受試者的生物等效性臨床試驗。

3.局部用藥和靶向藥物生物等效性的方法

評估局部用藥和靶向藥物的生物等效性存在挑戰(zhàn)，局部藥物的生物等效性不能用血漿中藥物濃度分布或體外溶出來證明藥物藥理活性。當前臨床對照試驗不僅費用昂貴，且缺乏有效手段區(qū)分藥品間區(qū)別。該領域關鍵路徑包括：成像，體內(nèi)取樣，新型臨床設計。

3.1 吸入制劑的生物等效性

口服吸入制劑通過傳遞設備性能測試、肺功能藥效學研究和全身藥代動力學研究來證明生物等效性。由于全部成功通過上述測試存在較大的困難，市場上許多專利過期或無市場獨占期的定量吸入制劑(MDI)無仿制藥。FDA為此明確了開發(fā)這類仿制藥需要解決的科學挑戰(zhàn)。關鍵路徑包括：

3.2 鼻噴霧的生物等效性

與通過傳遞設備測試來證明生物等效性的溶液鼻噴霧不同，證明懸浮鼻噴霧劑的生物等效性可以通過：體外液滴粒徑分布、噴霧幾何學、噴霧模式的測量、臨床等價性研究和藥代動力學研究來證明全身暴露的等效性。關鍵路徑包括：

鼻噴霧藥物遞送裝置的計算建模：與藥物遞送直接相關的體外裝置對比。

藥物粒徑分布等同性的測量：如果仿制藥與參比制劑具有等同的藥物粒徑分布，則混懸液鼻噴霧劑的生物等效性可參考溶液噴霧劑。關鍵的路徑是開發(fā)具有足夠準確度和精密度測定懸浮產(chǎn)品中藥物粒度的分析方法，可以申請豁免體內(nèi)生物等效性研究。

3.3 局部皮膚病仿制藥生物等效性的研究

有多種生物等效性方法可用于局部皮膚病仿制藥申請。對于局部藥用溶液，當仿制藥組分的定性和定量均相同時，可豁免生物等效性研究。對于局部皮質(zhì)類固醇，建議使用藥效學皮膚變白實驗來證明生物等效性。其他局部仿制藥，由于暫時還沒有更好的替代方法，建議使用耗時耗錢的臨床研究來進行生物等效性研究。基于對局部藥物遞送機制的研究，可以確定少量影響產(chǎn)品藥效的關鍵因素；通過這些關鍵因素開發(fā)更高效合理生物等效性的方法。關鍵路徑包括：

針對局部皮膚病仿制藥的局部遞送，F(xiàn)DA已經(jīng)確定了四種潛在的關鍵路徑：

3.4 胃腸道作用的仿制藥的生物等效性

針對通過局部作用而不是全身暴露來治療胃腸道(GI)病癥的仿制藥，F(xiàn)DA推薦了各類生物等效性的測試，包括：體外結(jié)合測定、體外溶出研究、藥代動力學研究和臨床等效性研究。關鍵路徑包括：

低溶解性仿制藥的生物等效性豁免：基于BCS分類，F(xiàn)DA豁免作用于局部腸胃(GI)且立即釋放的高溶解度仿制藥的生物等效性研究。未來可能將這種豁免擴大到低溶解度藥物。

用于治療GI仿制藥體內(nèi)釋放的研究：通過直接比較體內(nèi)藥物釋放(灌注，組織取樣或成像)，驗證溶出檢測作為改良釋放仿制藥生物等效性的方法。

腸胃道局部遞送的生物標志物：對于吸收并可在血漿中檢測出的局部作用藥物，其吸收率可能與胃腸道局部濃度有關。因此可建立藥代動力學(PK)和局部藥物濃度之間關系。該研究方法可用于快速，中等、緩釋制劑(腸溶包衣和緩釋丸劑)和該藥物放射性標記物的生物等效性研究。成像和PK可以建立輸送到作用部位藥物的量與血漿濃度之間的相關性。

3.5 脂質(zhì)體仿制藥的生物等效性

脂質(zhì)體將藥物包封在球形磷脂囊泡中，藥物被動靶向特定組織，特別是癌癥腫瘤。這方面的關鍵路徑包括：

脂質(zhì)體仿制藥生物等效性的方法：由于脂質(zhì)體藥物靶向特定組織，血漿濃度可能與藥物在這些特定組織中的濃度無關，所以需要開發(fā)新的生物等效性評估方法，確定不同仿制藥生產(chǎn)商提供的相同組成脂質(zhì)體具有相同的治療效果(例如，通過評估它們?nèi)绾螌⑺幬镞f送到靶組織)。

4.復雜活性成分仿制藥的表征

仿制藥產(chǎn)品必須含有與參比制劑相同的活性成分?；瘜W合成生產(chǎn)的活性小分子，通?？梢灾苯訖z測。而難以表征其特性的藥品，開發(fā)其仿制藥具有一定難度。

4.1 天然來源的藥物

天然來源的藥品可能含有大量不同的活性分子，這些天然來源的藥品對當前的分析方法構(gòu)成重大挑戰(zhàn)。關鍵路徑包括：

鑒定分析方法的改進：高效的分析方法能夠更精確地鑒定參比制劑的組分。沒有可靠陣列分析表征工具，仿制藥開發(fā)將變得困難。

分析比較的統(tǒng)計方法：許多復雜藥物含有多種活性成分，通常會對多個峰或連續(xù)分布(如分子量分布)的光譜進行表征。合適的統(tǒng)計方法有助于仿制藥生物等效性的研究。