原料藥的不同晶型可以有不同的化學(xué)和物理特性，包括熔點、化學(xué)反應(yīng)性、表觀溶解度、溶解速率、光學(xué)和機(jī)械性質(zhì)、蒸汽壓和密度等。

這些特性可以直接影響原料藥和制劑的處理和生產(chǎn)，并且會影響制劑的穩(wěn)定性、溶解度和生物利用度。所以，多晶型可以影響藥物制劑的質(zhì)量、安全性和有效性。

FDA對固體晶型藥物是按照簡化新藥申請（ANDA）的申請程序進(jìn)行管理，申請者必須提交化學(xué)、生產(chǎn)和質(zhì)量控制（CMC）的資料以支持ANDA的評價。

FDA要求申請人必須提供相應(yīng)的資料，以證明該藥與其原研藥或參比制劑（RLD）是藥學(xué)等效和生物等效，以保證藥物的治療效果等同于RLD。

且能夠按照GMP要求生產(chǎn)。無需證明研究的晶型藥物和RLD的活性成分表現(xiàn)同樣的物理特征，也無需證明藥物的固態(tài)形式未發(fā)生改變。

多年來，FDA批準(zhǔn)了大量的ANDA，其中就包括與對應(yīng)的原研藥多晶型不同的仿制藥（如華法林、法莫替丁和雷尼替丁）。

原料藥的固態(tài)特性可能會對其表觀溶解度有顯著的影響。具有多晶型現(xiàn)象的藥物，其表觀溶解度的不同是否會影響制劑的生物利用度，取決于影響藥物吸收速度和程度的多種生理因素。

因此，當(dāng)固體藥物不同晶型的表觀溶解度不同時，應(yīng)當(dāng)關(guān)注其對BA/BE的可能響。

藥物的生物藥劑學(xué)分類（BCS）可作為判斷多晶型問題對BA/BE影響程度的重要依據(jù)。

對于吸收僅受溶解影響的低滲透性藥物，不同多晶型表觀溶解度上的較大差別很可能影響其BA/BE。

對于吸收僅受腸滲透性影響的藥物，不同多晶型在表觀溶解度上的不同影響其BA/BE的可能性很小。

此外，若多晶型表觀溶解度足夠高，并且與胃排空速度相比藥物溶解更加迅速，多晶型不同的溶解度影響藥物的BA/BE可能性就更低。

如果各種晶型具有相同的表觀溶解度或者高溶解性，多晶型問題對BA/BE不太可能具有顯著影響，一般不需要制定原料藥及制劑的晶型控制標(biāo)準(zhǔn)。

按照BCS分類系統(tǒng)對藥物的溶解性進(jìn)行區(qū)分，當(dāng)藥物的至少一種晶型屬于低溶解性時，應(yīng)當(dāng)制定原料藥的晶型控制標(biāo)準(zhǔn)。

如果美國藥典中收載了相關(guān)的適當(dāng)?shù)亩嗑唾|(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，則可以采用這些標(biāo)準(zhǔn)作為原料藥多晶型的控制標(biāo)準(zhǔn)。否則，則需為原料藥多晶型建立一個新的標(biāo)準(zhǔn)。

對于藥物制劑,如果采用的原料藥是熱力學(xué)最穩(wěn)定晶型或者與已批準(zhǔn)的同一劑型使用相同結(jié)構(gòu)的多晶型，則一般不需要在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中制定晶型控制標(biāo)準(zhǔn)；如果原料藥為亞穩(wěn)定晶型,由于生產(chǎn)工藝可能影響多晶型，則需要關(guān)注制劑制備及儲藏過程中可能發(fā)生的晶型轉(zhuǎn)化,FDA建議謹(jǐn)慎使用亞穩(wěn)態(tài)結(jié)構(gòu)。

在證明仿制藥與原研藥體內(nèi)生物等效后，通常使用體外溶出度作為評價仿制藥批間質(zhì)量的標(biāo)準(zhǔn)。特殊情況下（例如難以建立制劑其他指標(biāo)與晶型之間關(guān)系時），也需要考慮在制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中制定晶型控制標(biāo)準(zhǔn)。

綜上所述，仿制藥開發(fā)，尤其是仿制固體制劑和混懸劑時，要考慮晶型對制劑的穩(wěn)定性和生物利用度的影響，匯總為以下三點：

1. 仿制藥的活性成分必須與原研藥相同；

2. 仿制藥應(yīng)當(dāng)有足夠的穩(wěn)定性并與原研藥生物等效；

3.  仿制藥生物等效性及穩(wěn)定性得到充分的試驗研究證實時，主藥的晶型也可以和原研不同。