對(duì)于高危轉(zhuǎn)移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）患者，早期啟動(dòng)阿比特龍一線治療，“一步到位、重錘猛擊”，會(huì)為患者帶來(lái)更大獲益。

目前，前列腺癌在中國(guó)的發(fā)病率逐年升高。據(jù)估計(jì)，2015年我國(guó)前列腺癌新發(fā)病例有6.03萬(wàn)例，死亡病例約2.66萬(wàn)例。我國(guó)大多數(shù)前列腺癌患者初診時(shí)就已經(jīng)出現(xiàn)轉(zhuǎn)移，遠(yuǎn)轉(zhuǎn)移患者5年相對(duì)生存率從80％降至30％，無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間是未轉(zhuǎn)移患者的一半。如何正確地應(yīng)用目前的治療手段，為中國(guó)轉(zhuǎn)移性前列腺癌（mPC）患者制訂最佳的診療方案是擺在臨床醫(yī)師面前的重要問題。

他山之石，可以攻玉，來(lái)自于另一領(lǐng)域的疾病治療思路或可提供參考。2001年，西班牙召開的歐洲臨床微生物和感染會(huì)議上首次提出了“hitting hard （一步到位，重錘猛擊）”治療策略，指的是治療初始即采用大劑量、個(gè)體化用藥原則，迅速控制感染。這一策略若經(jīng)過轉(zhuǎn)化，是否也能適用于mPC治療呢？帶著這個(gè)問題，《醫(yī)學(xué)界》請(qǐng)教了上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院泌尿外科徐丹楓教授和復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科、泌尿腫瘤多學(xué)科治療組內(nèi)科專家張盛教授。

什么是mPC的hitting hard策略？

mPC患者中部分是預(yù)后較好的mHSPC患者，但這一階段的患者進(jìn)展后將轉(zhuǎn)變?yōu)檗D(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌（mCRPC），預(yù)后顯著變差。過去，阿比特龍是mCRPC患者的一線內(nèi)分泌治療用藥。近年來(lái)，STAMPEDE、LATITUDE等大型研究結(jié)果顯示，具有高危因素的mHSPC患者加用阿比特龍和多西他賽治療，其總體生存（OS）時(shí)間能獲得更明顯的受益?？梢?，治療時(shí)機(jī)十分關(guān)鍵。

徐丹楓教授認(rèn)為，hitting hard策略雖然來(lái)源于其他領(lǐng)域的疾病，但對(duì)于mPC治療也有一定借鑒意義。從現(xiàn)有證據(jù)來(lái)看，將mPC患者的新型內(nèi)分泌藥物治療時(shí)機(jī)提前，確實(shí)可以帶來(lái)更大獲益。

兩位教授表示，對(duì)于存在高危因素或高瘤負(fù)荷的mHSPC患者，經(jīng)濟(jì)許可的情況下，推薦早期應(yīng)用新型內(nèi)分泌藥物阿比特龍，“一步到位、重錘猛擊”，使其病情盡早得到控制，避免或延緩轉(zhuǎn)入mCRPC階段。

高危/高瘤負(fù)荷患者治療現(xiàn)狀

不同研究中對(duì)于高危因素/高瘤負(fù)荷的定義略有不同。根據(jù)LATITUDE研究，高危mHSPC患者指的是Gleason評(píng)分 ≥8、骨掃描診斷出≥ 3處病變、內(nèi)臟轉(zhuǎn)移，以上３項(xiàng)危險(xiǎn)因素至少滿足２項(xiàng)的患者。張盛教授認(rèn)為，目前通常大家公認(rèn)的是出現(xiàn)內(nèi)臟轉(zhuǎn)移即可判斷為高?；颊?。

納入705例中國(guó)mPC患者的UFO研究（高危定義與LATITUDE研究相同）顯示：34.9%的mHSPC和46%的mCRPC患者存在≥3個(gè)骨性病變（表1）；73.4%的mHSPC和55.6%的mCRPC患者Gleason評(píng)分≥8分（表2）?？梢?，中國(guó)mPC患者特別是mHSPC患者中高危人群占比很大。

表1 mPC患者骨轉(zhuǎn)移等疾病現(xiàn)狀

表2 mPC患者Gleason評(píng)分等疾病現(xiàn)狀

但是，UFO數(shù)據(jù)同時(shí)指出，mPC患者使用療效已經(jīng)被廣泛認(rèn)可的新型內(nèi)分泌藥物的比例不足，尤其是mHSPC患者，僅16.1%接受了阿比特龍治療。徐丹楓教授介紹，目前國(guó)內(nèi)的mHSPC患者大多接受的還是傳統(tǒng)雄激素剝奪治療（ADT）/聯(lián)合雄激素阻斷治療（CAB）治療。這樣的現(xiàn)象與阿比特龍mHSPC適應(yīng)證獲批距今時(shí)間較短有一定關(guān)系。臨床上需要盡快轉(zhuǎn)變觀念，充分溝通后，在合適的患者中早期采用新型內(nèi)分泌藥物治療。

另外，阿比特龍mHSPC適應(yīng)證尚未獲得醫(yī)保覆蓋也是一個(gè)重要原因。張盛教授指出，阿比特龍與多西他賽化療OS獲益接近，同時(shí)各有優(yōu)劣。阿比特龍與多西他賽化療相比，最大的優(yōu)勢(shì)在于可以改善患者生活質(zhì)量、安全性更好，但價(jià)格相對(duì)較貴，因而一定程度上限制了其在臨床上的廣泛應(yīng)用。兩位教授均表示，阿比特龍的mHSPC適應(yīng)證若能進(jìn)入國(guó)家醫(yī)保覆蓋，將有助于更多患者得到及時(shí)有效的治療。

hitting hard治療策略的生存獲益

各大研究提示，對(duì)于高危mHSPC患者早期應(yīng)用阿比特龍，能帶來(lái)較大的生存獲益，避免或延緩患者進(jìn)入預(yù)后較差的mCRPC階段；阿比特龍治療安全性可靠，且患者生活質(zhì)量改善。

療效上，納入了1199例高危mHSPC患者的LATITUDE研究最新結(jié)果顯示：阿比特龍聯(lián)合潑尼松 ADT可使患者中位OS顯著延長(zhǎng)至53.3個(gè)月（95%CI 48.2-未達(dá)到），對(duì)照組僅36.5個(gè)月（95%CI 33.5-40.0）；死亡風(fēng)險(xiǎn)降低34％（95%CI 0.56-0.78，P＜0.0001）（圖1）

圖1 阿比特龍聯(lián)合潑尼松 ADT組死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著降低34％

從安全性角度來(lái)看，多西他賽等化療藥物血液毒性較大，對(duì)中國(guó)患者尤甚。STAMPEDE研究證實(shí)，阿比特龍治療mHSPC時(shí)療效確切，安全性可靠（圖2）。

圖2 阿比特龍血液學(xué)毒性小于化療

注：Doc=多西他賽；P=潑尼松；AA=阿比特龍

生活質(zhì)量上，LATITUDE研究患者報(bào)告結(jié)局（PRO）數(shù)據(jù)顯示，與對(duì)照組（ADT 安慰劑）相比，試驗(yàn)組（ADT 阿比特龍 潑尼松）可將患者重度疼痛進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)降低37%（HR=0.63, 95% CI 0.52~0.77, P<0.0001）；試驗(yàn)組相較對(duì)照組能將重度疲乏進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)降低35%（hr=0.65, 95%="" ci="" 0.53~0.81,="" p="0.0001）；實(shí)驗(yàn)組FACT-P" 總體評(píng)分惡化顯著延緩（hr="0.85," 95%="" ci="" 0.74~0.99,p="">

圖3 與ADT 安慰劑相比，ADT 阿比特龍 潑尼松延緩FACT-P評(píng)分惡化

國(guó)內(nèi)外指南的治療推薦

基于LATITUDE、STAMPEDE等大型研究結(jié)果，國(guó)內(nèi)外指南做出如下更新：

歐洲泌尿外科學(xué)會(huì)（EAU）、歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)（ESMO）、美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）、美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）指南對(duì)于阿比特龍 潑尼松聯(lián)合ADT治療mHSPC均作出了不同程度的推薦（圖4）。

圖4 國(guó)際指南對(duì)mHSPC的治療推薦

《2018版轉(zhuǎn)移性前列腺癌診治中國(guó)專家共識(shí)》對(duì)于對(duì)高/低轉(zhuǎn)移負(fù)荷的mHSPC患者及mCRPC患者作出了不同級(jí)別的推薦，其中阿比特龍 潑尼松用于高轉(zhuǎn)移負(fù)荷mHSPC、無(wú)癥狀或輕微疼痛負(fù)荷mCRPC及化療后進(jìn)展的mCRPC患者為1級(jí)證據(jù)級(jí)別（圖5、6）。

圖5 指南對(duì)mHSPC患者的治療推薦

圖6 指南對(duì)mCRPC患者的治療推薦

我國(guó)《前列腺癌新型內(nèi)分泌治療安全共識(shí)》也推薦ADT聯(lián)合阿比特龍作為治療mHSPC的標(biāo)準(zhǔn)一線治療方案，以及mCRPC的一線/二線治療方案（表3）。

表3 阿比特龍治療mPC的用藥情境模式

專家認(rèn)為，各國(guó)指南均推薦將阿比特龍?jiān)缙趹?yīng)用于高危mHSPC患者，這樣的推薦顯示了臨床上對(duì)其一線治療地位的認(rèn)可，有助于阿比特龍?jiān)谂R床上更廣泛的早期應(yīng)用，造福于更多患者。

小結(jié)

• Hitting hard治療策略指的是針對(duì)適宜接受新型內(nèi)分泌藥物治療的mPC患者，將時(shí)機(jī)提前，在mHSPC階段即采用一步到位、重錘猛擊的治療，以期延緩甚至避免其轉(zhuǎn)入預(yù)后不佳的mCRPC階段；

  
  

• hitting hard治療策略優(yōu)勢(shì)在于顯著延長(zhǎng)OS、降低死亡風(fēng)險(xiǎn)，為患者帶來(lái)較大生存獲益并改善生活質(zhì)量，且安全性佳；

  
  

• 國(guó)內(nèi)外指南均認(rèn)可阿比特龍的一線內(nèi)分泌治療地位，并對(duì)其進(jìn)行推薦。

專家簡(jiǎn)介

徐丹楓教授

徐丹楓，主任醫(yī)師、教授、博士生導(dǎo)師。上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院泌尿外科主任、難治性前列腺癌多學(xué)科協(xié)作門診（MDT）首席專家，入選中國(guó)名醫(yī)百?gòu)?qiáng)榜。任中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)男科分會(huì)常委，中國(guó)整合醫(yī)學(xué)泌尿外科專業(yè)委員會(huì)副主委，中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)前列腺健康與咨詢專家委員會(huì)副主委，中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)上海泌尿外科醫(yī)師分會(huì)副會(huì)長(zhǎng)。先后獲得國(guó)家科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)1項(xiàng)、上海市醫(yī)學(xué)科技三等獎(jiǎng)1項(xiàng)。

門診信息：周二上午、周五上午；特需門診：周三上午。

張盛教授

張盛，復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科副教授、副主任醫(yī)師、碩士生導(dǎo)師，泌尿腫瘤多學(xué)科治療組腫瘤內(nèi)科專家。長(zhǎng)期從事腫瘤內(nèi)科治療研究及工作，對(duì)于泌尿腫瘤及乳腺癌進(jìn)行了深入研究。獨(dú)立設(shè)計(jì)并完成的研究作為通訊作者和第一作者在國(guó)際權(quán)威腫瘤學(xué)術(shù)期刊Journal of Clinical Oncology（影響因子18.5）發(fā)表論著1篇及科學(xué)回信1篇（2015），在Journal of National Cancer Institute（影響因子13.5）發(fā)表論著1篇（2016），并不斷取得重大科研成果。

門診信息：周二上午、周三下午。

參考文獻(xiàn)

[1] 中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)泌尿男生殖系腫瘤專業(yè)委員會(huì).《2018版轉(zhuǎn)移性前列腺癌診治中國(guó)專家共識(shí)》.《中華外科雜志》2018年9月第56卷第6期.

[2] Rulach RJ, et al.Real-world uptake, safety profile and outcomes of docetaxel in newly diagnosedmetastatic prostate cancer. BJU Int 2018;121(2):268-274.

[3] Zhou T, Zeng S-x,Ye D-w, Wei Q, Zhang X, Huang Y-r, et al. (2015) A Multicenter, RandomizedClinical Trial Comparing the Three-Weekly Docetaxel

Regimen plusPrednisone versus Mitoxantone plus Prednisone for Chinese Patients withMetastatic Castration Refractory Prostate Cancer. PLoS ONE 10(1): e0117002.doi:10.1371/journal.pone.0117002

[4] Kim N Chi et al,Patient-reported outcomes following abiraterone acetate plus prednisone addedto androgen deprivation therapy in patients with newly diagnosed metastaticcastration-na?ve prostate cancer (LATITUDE): an international, randomized phase3 trial. Lancet Oncol 2018, January 8, 2018.

http://dx.doi.org/10.1016/S1470-2045(17)30911-7

[5] Fizazi K, Tran N,Fein L, et al. Abiraterone acetate plus prednisone in patients with newly diagnosedhigh-risk metastatic castration-sensitive prostate cancer (LATITUDE): finaloverall survival analysis of a randomised, double-blind, phase 3 trial[J].Lancet Oncol. 2019;20(5):686-700.

[6] Mottet N, et al.EAU 2018Available at：

http://www.esmo.org/Guidelines/Genitourinary-Cancers/Cancer-of-the-Prostate/eUpdate-Treatment-Recommendation.

[7] 中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)泌尿男生殖系腫瘤專業(yè)委員會(huì),2018版轉(zhuǎn)移性前列腺癌診治中國(guó)專家共識(shí).DOI：103760／cmaJissn0529-5815.2018.09.002.