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波瀾壯闊的史詩大作《權(quán)利的游戲》在連續(xù)播放了九年之后終于在今年落下了帷幕，改編自美國作家喬治·R·R·馬丁的奇幻小說《冰與火之歌》系列的這部中世紀(jì)史詩奇幻題材的電視劇一共創(chuàng)造了162個(gè)有臺詞的角色，其中有17位核心人物，讓觀眾們伴隨著角色命運(yùn)車輪的轉(zhuǎn)動(dòng)一步步走向“鐵王座”。其中，西境統(tǒng)治者——蘭尼斯特家族最后的幸存者“小惡魔”提利昂·蘭尼斯特，陪伴了整個(gè)劇情的發(fā)展，他利用自己的智慧屢次化險(xiǎn)為夷，幫助蘭尼斯特家族贏得了五王之戰(zhàn)，但命運(yùn)的不公使得他成為了一個(gè)弒親者和通緝犯，雖然被迫踏上了流亡之路，但他不僅為龍母——丹妮莉絲·坦格利安女王效力，人稱“女王之手”，并最終輔佐布蘭·史塔克成為了六國統(tǒng)治者暨全境守護(hù)者?！靶耗А钡慕Y(jié)局之所以如此勵(lì)志也與他的先天性疾病相關(guān)，他患有侏儒癥，身高只有普通人的一半不到，因此被戲稱“小惡魔”和“半人”。侏儒癥中最常見的類型為軟骨發(fā)育不全，“小惡魔”提利昂的扮演者在出生時(shí)就被診斷為此病，今天小編就帶大家一起來探究侏儒癥的基因秘密。  為避免侵權(quán)看過權(quán)游的朋友請自行腦補(bǔ)，沒看過的可以自行搜索 侏儒癥有超過300種，其中軟骨發(fā)育不全是最常見的侏儒癥類型[1]，軟骨發(fā)育不全主要是由于FGFR3基因上的致病變異導(dǎo)致的。FGFR3基因編碼成纖維細(xì)胞生長因子受體 (Fibroblast Growth Factor Receptor)，在骨骼發(fā)育和維持中發(fā)揮重要作用，該基因的變異與多種疾病相關(guān)[2]，其中致死性發(fā)育不良、軟骨發(fā)育不全、軟骨發(fā)育不良均表現(xiàn)為不成比例的四肢短小，這幾種疾病之間有什么區(qū)別呢？  由FGFR3基因致病變異導(dǎo)致的三類侏儒癥類型對比 致死性發(fā)育不良 (Thanatophoric Dysplasia) 是常染色體顯性遺傳病，發(fā)病率為1:50,000-1:20,000，臨床表現(xiàn)為嚴(yán)重的四肢短小伴大頭畸形、窄胸、短肋骨和股骨彎曲，一般在宮內(nèi)就能通過超聲發(fā)現(xiàn)明顯異常，患病胎兒絕大部分不能正常出生或在出生后很快就死亡。99%以上的該病患者是由于FGFR3基因c.742C>T (p.Arg248Cys) 新發(fā)突變致病[3]。 軟骨發(fā)育不全 (Achondroplasia) 也是常染色體顯性遺傳病，外顯率100%[4]，80%以上為新發(fā)突變[5]，在新生兒中發(fā)病率為5:100,000-15:100,000[6]。該病98%是由于FGFR3基因c.1138G>A (p.Gly380Arg) 的變異導(dǎo)致，1%是由c.1138G>C (p.Gly380Arg) 變異導(dǎo)致[7]，以上兩者可覆蓋該疾病99%的致病原因?；颊叱祟^大或伴有面中部發(fā)育不全的特征性面容、四肢短小外，常常有漸進(jìn)性椎管狹窄引起顱內(nèi)高壓從而導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病以及一些呼吸系統(tǒng)疾病，這是造成患者死亡的重要原因[8]。 軟骨發(fā)育不良 (Hypochondroplasia) 同樣是常染色體顯性遺傳病，發(fā)病率為1:15,000-1:4,000。該病名字與軟骨發(fā)育不全只差了一個(gè)字，癥狀與軟骨發(fā)育不全也很類似，同為短肢侏儒的表現(xiàn)，但相對較輕，成年男性身高在138-165cm之間，女性128-151cm。約70%的軟骨發(fā)育不良患者是由FGFR3基因致病變異導(dǎo)致的，主要是c.1620C>A (p.Asn540Lys) 和c.1620C>G (p.Asn540Lys)[9]。 除了跟遺傳性骨骼疾病相關(guān)以外，FGFR3基因還是一個(gè)常見的腫瘤分子標(biāo)志物。成纖維細(xì)胞生長因子受體是負(fù)責(zé)細(xì)胞增殖與分化的酪氨酸激酶信號通路中的一部分，若發(fā)生突變則可能導(dǎo)致細(xì)胞增殖、新血管生成、侵襲、轉(zhuǎn)移、抗凋亡等，與惡性腫瘤有關(guān)。 FGFR3基因突變在腫瘤中也是一個(gè)靶向藥物的靶點(diǎn)，例如：厄達(dá)替尼 (erdafitinib，商品名：Balversa) 已獲得FDA的加速批準(zhǔn)，用于治療帶有FGFR3或FGFR2突變的在鉑類化療期間或化療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展的局部晚期或轉(zhuǎn)移性膀胱癌成人患者，為首款獲批針對轉(zhuǎn)移性膀胱癌的靶向藥物[10]。 結(jié) 語 我們視罕見病為上帝給我們的不幸密碼，它需要幸運(yùn)的正常人施以援手共同解決。 ——華大基因CEO尹燁博士曾說 科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步和精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的發(fā)展為我們帶來的是不斷豐滿的關(guān)于對自我、對疾病的認(rèn)知和漸漸被還原的真相，而《權(quán)力的游戲》這部史詩級的大作中透過“小惡魔”讓我們體會(huì)到無論上天賦予何等的特質(zhì)，每一個(gè)生命本身都有廣袤無垠的可能性！我們希望社會(huì)各界人士能平等的對待罕見病患者，為TA們爭取一個(gè)值得等待和期待的未來。 參考文獻(xiàn)： [1] Medline Plus , https:///dwarfism.html [2] https://www.ncbi.nlm./gene/2261 [3] https://www.ncbi.nlm./books/NBK1366/ [4] X Shiang R, Thompson L M, Zhu Y Z, et al. Mutations in the transmembrane domain of FGFR3 cause the most common genetic form of dwarfism, achondroplasia[J]. Cell, 1994, 78(2): 335-342. [5] Shiang R, Thompson L M, Zhu Y Z, et al. Mutations in the transmembrane domain of FGFR3 cause the most common genetic form of dwarfism, achondroplasia[J]. Cell, 1994, 78(2): 335-342. [6] Chitty L S, Mason S, Barrett A N, et al. Non‐invasive prenatal diagnosis of achondroplasia and thanatophoric dysplasia: next‐generation sequencing allows for a safer, more accurate, and comprehensive approach[J]. Prenatal diagnosis, 2015, 35(7): 656-662. [7] https://www.ncbi.nlm./books/NBK1152/ [8] Firth H V, Hurst J A. Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics[M]. Oxford University Press, 2017. [9] https://www.ncbi.nlm./books/NBK1477/ [10] https://www./news-events/press-announcements/fda-approves-first-targeted-therapy-metastatic-bladder-cancer 降低出生缺陷 加強(qiáng)腫瘤防控 精確治愈感染 助力精準(zhǔn)醫(yī)學(xué) |
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