往期精選
草在結(jié)它的種子
風在搖它的葉子
我們相逢在文字里，不說話
就十分美好
我是非著名心內(nèi)科醫(yī)生孔較瘦
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本文是孔較瘦發(fā)布的第204篇原創(chuàng)文章 歡迎轉(zhuǎn)發(fā)，歡迎留言交流 關(guān)注孔較瘦，非常有搞頭 一 雖然在中國古代醫(yī)學典籍中，很早就有關(guān)于「心絞痛」的記載，但在西方醫(yī)學的視野中，多認為「心絞痛」癥候群，最早是被英國醫(yī)師William Heberden于1772年首先描述的。 與之同時代的法國醫(yī)生及化學家Fran?ois Poulletier，在1784年第一次從膽結(jié)石中分離出膽固醇，當時沒有人知道這種物質(zhì)與動脈粥樣硬化之間的關(guān)系，更沒有將其與「心絞痛」聯(lián)系起來。 與我們見到的牛頓等許多英國名人相似，William Heberden也有一頭性感的卷毛假發(fā)（左），而法國科學家Fran?ois Poulletier發(fā)型明顯稍遜一籌 1799年CH Parry在尸體解剖時，發(fā)現(xiàn)死者冠狀動脈內(nèi)有一些沙礫狀的物質(zhì)、血管硬化、骨化，并聲稱是引起心絞痛暈厥的主要原因。囿于科技的局限性，在那之后的兩百余年中，人們關(guān)于動脈粥樣硬化性疾病的認識始終止步不前，甚至是錯漏百出。 病理學的進展及病理學家的努力，在動脈粥樣硬化研究的早期階段，起到了至關(guān)重要的作用。例如，1904年，德國萊比錫病理學家Marchand正式提出「atherosclerosis」這一概念；1913年俄國病理學家Nikolai Anitschkow使用富含膽固醇的葵花油喂養(yǎng)兔（139天內(nèi)喂食家兔82.7g），成功誘導出動脈粥樣硬化病變。 病理學家Marchand與Nikolai Anitschkow，看發(fā)型就知道哪個是俄國人 無論大體及顯微鏡下，這種病變的形態(tài)學特征均與人類動脈粥樣硬化病變非常類似。至此，膽固醇與動脈硬化的關(guān)系，才逐漸浮出水面；有關(guān)動脈粥樣硬化的試驗研究，正式發(fā)端。 二 其實，膽固醇及動脈粥樣硬化的相關(guān)研究，一直以來都是醫(yī)學中經(jīng)久不衰的前言和熱點。截止今日，已經(jīng)有12項諾貝爾獎頒給了與之相關(guān)的學者。 1985年Michael S. Brown和Joseph L. Goldstein因研究并詳述了LDL-C受體在膽固醇代謝和調(diào)控中的關(guān)鍵作用，獲得諾貝爾生理醫(yī)學獎。這一研究打開了我們理解膽固醇與動脈粥樣硬化關(guān)系的一扇大門。 1985年諾貝爾醫(yī)學獎獲得者Michael S. Brown和 Joseph L. Goldstein 人們通過LDL-C受體，不僅可以理解膽固醇代謝的途徑，同時也掌握了家族性高膽固醇血癥的機制所在。除此以外，對LDL-C受體特點的認識，也啟發(fā)了降膽固醇相關(guān)藥物的研制，如近幾年橫空出世的PCSK9抑制劑，就是通過抑制循環(huán)中的PCSK9，減少LDL-C受體的分解，實現(xiàn)大幅度降低膽固醇之目的。PCSK9及其與LDL-C受體關(guān)系的發(fā)現(xiàn)，也因此成為當代轉(zhuǎn)化醫(yī)學領(lǐng)域的典范。 1992年Jane L. Breslow和他的同事們在胚胎肝細胞中通過同源重組的方法創(chuàng)建了apoE基因敲除小鼠模型。這是第一個具有與人類相似的動脈粥樣硬化病變的動物模型。喂飼普通飼料血漿膽固醇水平即可高達400~600mg/dl。小鼠5~6周齡單核細胞在血管內(nèi)皮上粘附，10周后可見脂質(zhì)條紋，20周后即可出現(xiàn)纖維斑塊，若時間較長還可見到成熟薄纖維帽、大壞死脂核的斑塊，甚至出現(xiàn)鈣化斑塊。 如果說，LDL-C受體的發(fā)現(xiàn)，是從膽固醇代謝的機制方面，點醒了研究者；那么這一小鼠模型的建立，實則是為動脈粥樣硬化的基礎(chǔ)研究，提高工了試驗工具。與之相關(guān)的研究，也開始突飛猛進。 NO-鳥苷酸環(huán)化酶（guanylate cyclase, GC）信號轉(zhuǎn)導途徑-cGMP生成增加，激活蛋白激酶G(PKG) 磷酸化靶蛋白發(fā)揮生物學作用；這是我們在生物化學教材中，最熟悉的橋段之一。然而這一機制的發(fā)現(xiàn)史并不久，還曾榮獲過1998年的諾貝爾生理醫(yī)學獎，是關(guān)于動脈粥樣硬化研究走向分子生物學的旗幟之一。 三 經(jīng)過漫長的歷程，當前動脈粥樣硬化的研究，已形成三大學說：血栓形成學說、脂質(zhì)浸潤學說、炎癥學說。 血栓形成學說，于1841年由Carl Von Rokitansky提出。他認為動脈壁內(nèi)層的沉積物，是源于纖維素和其他的血液成分，而不是化膿的結(jié)果。后來，由纖維素和其它血液中的蛋白質(zhì)變性產(chǎn)生了粥瘤，最后這些沉積物被一種包含有膽固醇結(jié)晶和脂質(zhì)顆粒的果肉樣物質(zhì)所修飾。1981年James T Willerson提出了更為完整的動脈粥樣硬化性血栓形成機制。 血栓學說創(chuàng)始人Carl Von Rokitansky與James T Willerson 動脈粥樣硬化的脂質(zhì)浸潤學說，是由德國病理學家Virchow于1863年所提出。這一理論認為，動脈粥樣硬化病變主要是因血漿脂質(zhì)水平增高所引起，但具體是哪種血脂成分，當時人們并不清楚。 1889年, Lehzen和Knauss 報道宣稱，一名男童3歲起便出現(xiàn)皮膚黃瘤，又在11歲突然死亡，其尸檢發(fā)現(xiàn)大動脈及冠狀動脈大量黃瘤樣物質(zhì)沉積，并認為這種黃色脂類物質(zhì)為甘油三酯。這些認識雖然有失偏頗，卻提供了血脂與動脈粥樣硬化關(guān)系的證據(jù)。 如前所述，俄國病理學家Nikolai Anitschkow早在1913年就成功復制出了膽固醇所致動脈粥樣硬化的動物模型。但遺憾的是，作為動脈粥樣硬化的第一個實驗產(chǎn)物，Nikolai Anitschkow的研究結(jié)果并沒有受到人們的重視，他也沒有采取行動做進一步的研究。 關(guān)于膽固醇在人類動脈粥樣硬化中的作用的機制研究，在20世紀40年代才真正開始，因為之前人們普遍認為斑塊是衰老的必然后果，無法預(yù)防。經(jīng)過百余年的發(fā)展，膽固醇理論已成為動脈粥樣硬化心血管疾病的研究的核心理論之一。 炎癥學說最早也可以追溯到Virchow，他不僅是脂質(zhì)浸潤學說的創(chuàng)始人，也在1856年指出動脈粥樣硬化是動脈內(nèi)膜的一種炎癥反應(yīng)。1999年，R.Ross綜合論述了炎癥在動脈粥樣硬化中的作用，使動脈粥樣硬化的炎癥理論得到普遍接受。但是動脈粥樣硬化病變不同于普通炎癥，是以動脈內(nèi)膜局部修飾的低密度脂蛋白沉積和內(nèi)皮細胞激活為前提而發(fā)生的動脈炎癥。 炎癥學說創(chuàng)始人Virchow與Virchow 這一學說，也是目前各類藥物研究中，重要的觀察點之一。如他汀和PCSK9抑制劑，都提示在降低膽固醇之外，還有一定的抗炎作用。但這一作用于調(diào)脂相比，似乎并沒有成為主流。 四 除此之外，關(guān)于動脈粥樣硬化的學說，還包括單克隆學說、損傷反應(yīng)學說、 氧化學說、同型半胱氨酸學說、精氨酸學說、剪切應(yīng)力學說等。雖然這些學說看上去眾說紛紜，百家爭鳴，一派繁榮之相。但關(guān)于動脈粥樣硬化的病因?qū)W方面，人們至今未能確定始動病因。 1961年William Kannel在Framingham研究中首次提出危險因素的概念，大面積的人群調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)了眾多危險因素，1983年已報道246種。目前確認的危險因素還在不斷增加，現(xiàn)分為三類共達三百余種。 越發(fā)增多的理論工程，讓動脈粥樣硬化病理生理學研究陷入困境。其中，脫離臨床和人體是致命的弊端。由于國內(nèi)尸檢率過低，人體材料的研究受到很大限制，新鮮人體標本又很匱乏。這種現(xiàn)狀使得近五年國內(nèi)用人體材料進行介入治療后的病理學研究幾乎為空白。 同時，動脈粥樣硬化疾病的研究多數(shù)脫離斑塊，一味追求實驗速度。動脈粥樣硬化是病理學概念，離開斑塊，什么結(jié)果都缺乏說服力。在實驗室中，人們把幾十年的病理過程企圖幾十天、甚至十天內(nèi)完成，不可能反映體內(nèi)真實情況。當然，也有部分研究，目標模糊，一味追求NO.1，一味追求分子水平，忽視了真正的臨床意義。 正如本文開始所言，「心絞痛」癥候群在我國古代醫(yī)學文獻中早就記載。但實際上其背后的機制研究，卻是伴隨著工業(yè)革命、伴隨著醫(yī)學、化學的進步而逐漸浮出水面的。我國傳統(tǒng)醫(yī)學想要在其中占據(jù)一席之地，勢必要接受這一游戲法則，并按照循證醫(yī)學的要求開展臨床研究，借助現(xiàn)代分子生物學手段，研究其作用機制。 例如，張運院士通過對中成藥通心絡(luò)的深入研究，在基礎(chǔ)與臨床研究領(lǐng)域均取得一系列研究成果，相關(guān)研究在《美國生理學雜志》、《歐洲心臟病學雜志》、《科學報告》等期刊發(fā)表。這些研究從基礎(chǔ)與臨床的角度，證實了傳統(tǒng)中醫(yī)藥在動脈粥樣硬化疾病防治中的重要地位，在國際舞臺上發(fā)出了自己的聲音。此類研究思路值得所有從事傳統(tǒng)醫(yī)學的人借鑒。正因為動脈粥樣硬化研究的病理生理學已經(jīng)陷入困境，這是我們的挑戰(zhàn)，也是我們的機遇所在。 國際舞臺上的中國聲音 雖然關(guān)于動脈粥樣硬化的研究，國人聲音仍然不夠強大，但相信只要找準研究方向，破除思維偏見、破除思維定勢，用好研究方法，向上走，即便一小步，也會有新高度。 往期精選
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