編者按：當(dāng)“朱莉效應(yīng)”遇上NGS技術(shù)革新，BRCA檢測(cè)開始平民化，不加選擇的檢測(cè)亂象一度飽受非議。但近年來(lái)，隨著循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的不斷豐富，NCCN等國(guó)際指南對(duì)BRCA檢測(cè)給出了明確的指導(dǎo)建議，針對(duì)BRCA突變轉(zhuǎn)移性乳腺癌的靶向藥物奧拉帕利等PARP抑制劑也獲得FDA批準(zhǔn)。在中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院劉強(qiáng)教授的介紹中，我們逐漸看到乳腺癌臨床診療過(guò)程中BRCA檢測(cè)的合理選擇及干預(yù)問(wèn)題開始向規(guī)范有序的方向發(fā)展。

劉強(qiáng)教授訪談

中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院

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《IOF》：目前很多醫(yī)院都開展了乳腺癌 BRCA 基因的檢測(cè)，您能否談一下乳腺癌 BRCA 基因檢測(cè)的意義是什么? 哪些人需要接受 BRCA 基因的檢測(cè)呢?如果檢測(cè)發(fā)現(xiàn)患者或家屬攜帶 BRCA 基因突變，應(yīng)當(dāng)怎么做?如何制定隨訪和預(yù)防策略?

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劉強(qiáng)教授：BRCA基因檢測(cè)開始進(jìn)入公眾的視野是在2013年，當(dāng)時(shí)美國(guó)影星安吉麗娜朱莉預(yù)防性切除了乳房，原因是她發(fā)現(xiàn)自己存在BRCA基因突變，并且根據(jù)突變預(yù)測(cè)出她發(fā)生乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)是87%，發(fā)生卵巢癌的風(fēng)險(xiǎn)是50%。在那個(gè)時(shí)候就有很多人打電話或到門診來(lái)咨詢，BRCA基因檢測(cè)到底是做什么的，她們?cè)摬辉撟?？?dāng)時(shí)國(guó)內(nèi)僅有極少數(shù)幾家醫(yī)院能做這項(xiàng)檢測(cè)，而現(xiàn)在隨著基因測(cè)序的發(fā)展和成本的大幅度下降，這個(gè)檢測(cè)已經(jīng)是遍地開花了，很多醫(yī)院和公司都開展了這項(xiàng)檢測(cè)。檢測(cè)的費(fèi)用也是滾雪球似的下降，3000塊錢左右就能夠進(jìn)行BRCA1和BRCA2兩個(gè)基因檢測(cè)，甚至不到七千就可以檢測(cè)五十多個(gè)癌癥遺傳相關(guān)的基因。

檢測(cè)BRCA的目的到底是什么呢？主要是可以對(duì)一些有家族史的乳腺癌患者或者是高危健康人群做發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估。如果有這個(gè)基因突變的話，那么她發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn)要明顯地增高，對(duì)于這個(gè)疾病的篩查就要更緊密，甚至要做一些預(yù)防性的處理。所以就這個(gè)檢測(cè)來(lái)說(shuō)，應(yīng)該是針對(duì)兩類人群有不同的意義。

第一類是對(duì)于有家族史的健康人群。對(duì)于沒(méi)有家族史的健康人，我們并不常規(guī)建議去做這項(xiàng)檢測(cè)。后面我可以仔細(xì)講一下，什么樣的家族史才需要去做這個(gè)檢測(cè)。首先在健康人還沒(méi)有發(fā)生乳腺癌的情況下做這個(gè)檢測(cè)，如果結(jié)果攜帶BRCA突變，那么我們會(huì)評(píng)估這個(gè)病人由于BRCA基因突變導(dǎo)致乳腺癌和卵巢癌的風(fēng)險(xiǎn)，并給予一些針對(duì)性的措施。比如對(duì)普通BRCA突變攜帶者的篩查，我們建議應(yīng)用磁共振每年至少進(jìn)行一次篩查，而不是只用B超，因?yàn)榇殴舱袷悄壳办`敏度最高的一個(gè)乳腺檢查方法。另外對(duì)于卵巢來(lái)說(shuō)，由于卵巢腫瘤不像乳腺位于體表容易被發(fā)現(xiàn)，普通的腹部B超對(duì)卵巢的顯示又不夠清楚，所以BRCA基因檢測(cè)陽(yáng)性提示對(duì)于卵巢的監(jiān)測(cè)應(yīng)該更緊密，有時(shí)需要盆腔MRI或經(jīng)陰道B超。我們知道即使有BRCA1/2突變的話，中國(guó)女性的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)與歐美人群也有所不同，北大解云濤教授的研究顯示終身的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)大概達(dá)到36%左右。對(duì)于這些比較高危的女性，我們會(huì)建議從30歲以上就開始進(jìn)行每年一次檢查。此外，對(duì)于這些基因攜帶者，如果是發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)高的話，可以考慮像安吉麗娜朱莉那樣選擇預(yù)防性切除乳房然后放假體，通過(guò)這樣的方式保持乳房的外形并降低發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。

第二類人群是乳腺癌患者，對(duì)她們來(lái)說(shuō)要不要做這么一個(gè)檢測(cè)？其實(shí)很多患者都有類似的問(wèn)題。我們?cè)谂R床上建議一些患者去做檢測(cè)的時(shí)候，有些患者會(huì)問(wèn)我們：我都得了乳腺癌了，我都要把乳房切掉了，我干嘛還要做這么一個(gè)檢測(cè)？

其實(shí)，乳腺癌患者做這個(gè)檢查的意義非常明顯，第一是有助于疾病治療方案的選擇。比如說(shuō)三陰性乳腺癌如果有 BRCA突變的話，她對(duì)鉑類的化療比較敏感，我們會(huì)建議他在輔助治療或者新輔助的治療方案里面加用的鉑類來(lái)提高治愈的幾率。

第二，對(duì)于已知有BRCA突變的患者，我們選擇保乳手術(shù)的愿望會(huì)較明顯地降低，盡管不是說(shuō)絕對(duì)不能保乳，在充分征求患者的要求和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的條件下，有些患者還是可以做保乳的。所以說(shuō)不是完全不可以保乳，但是選擇保乳的可能性會(huì)明顯的降低。在歐美，這些患者更多時(shí)候會(huì)選擇皮下切除腺體之后放假體的手術(shù)方式。在我們中國(guó)也是如此，所以說(shuō)手術(shù)方式也會(huì)被影響。

第三，它會(huì)影響對(duì)患者疾病的隨訪和評(píng)估。這類患者健側(cè)乳腺發(fā)生乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)比正常人高幾倍，所以我們會(huì)更加關(guān)注。而且因?yàn)槁殉舶┑陌l(fā)生風(fēng)險(xiǎn)明顯升高，我們也要進(jìn)行更密切的監(jiān)測(cè)，及早發(fā)現(xiàn)疾病。而且也會(huì)建議BRCA1突變攜帶者考慮在35到40歲之后做預(yù)防性的雙側(cè)卵巢輸卵管切除術(shù)，如果是 BRCA2突變的話，這個(gè)年齡可以推遲到40到45歲。這些事都需要和病人去交流溝通，有些病人不愿意，她想等到絕經(jīng)之后再去做切除，那么我們也充分尊重這個(gè)需求，但是建議在切除之前做密切的監(jiān)測(cè)。所以這就是BRCA基因檢測(cè)的意義。

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《IOF》：您所在醫(yī)院中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院目前 BRCA 檢測(cè)現(xiàn)狀是怎樣的?目前大約做了多少例? 這些病例中有多少例是陽(yáng)性的?

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劉強(qiáng)教授：關(guān)于乳腺癌患者的BRCA檢測(cè)，NCCN和St.Gallen的共識(shí)都有非常清晰的推薦。對(duì)于三陰乳腺癌的患者，60歲以前都應(yīng)該去做BRCA檢測(cè)。對(duì)于其他亞型乳腺癌，年輕一些的乳腺癌患者是應(yīng)該去做檢測(cè)，大多數(shù)的共識(shí)推薦的年齡是45歲，但是也有一些共識(shí)推薦40歲。考慮到中國(guó)患者的發(fā)病年齡比較年輕，我們中心是對(duì)40歲以前所有亞型的乳腺癌患者都建議去做這個(gè)監(jiān)測(cè)。另外，對(duì)于三陰性乳腺癌患者是建議60歲之前去做監(jiān)測(cè)。我們醫(yī)院是在院內(nèi)就可以做這個(gè)監(jiān)測(cè)的，所以這一點(diǎn)對(duì)病人的負(fù)擔(dān)并不大。

我們至今檢測(cè)了500多例。很意外的是，我們發(fā)現(xiàn)有BRCA1/2突變的比例比文獻(xiàn)報(bào)道的要稍微高一些，這可能跟病人的選擇有關(guān)。我們總體的突變比例達(dá)到了20%以上，這讓我們有一些驚訝。我們的突變檢測(cè)都是嚴(yán)格按照分級(jí)來(lái)做的，也就是國(guó)際上通用的致病可能性分級(jí)。是把四級(jí)或者五級(jí)列為是突變，三級(jí)或者三級(jí)以下的并不考慮為突變。所以說(shuō)四級(jí)或者五級(jí)的BRCA突變達(dá)到了20%以上，對(duì)這個(gè)數(shù)字我們也正在密切的隨訪，并給這20%有突變病人的家系做家系譜來(lái)做一個(gè)區(qū)分，希望看到這個(gè)突變?cè)谥袊?guó)人群的數(shù)據(jù)，能夠有它對(duì)于致病性比較精確的影響。

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《IOF》：與國(guó)際發(fā)達(dá)國(guó)家相比，我國(guó) BRCA 的檢測(cè)率怎樣?目前仍存在哪些問(wèn)題?

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劉強(qiáng)教授：中國(guó)的BRCA檢測(cè)還是不夠普及，因?yàn)榇蠹业姆婪兑庾R(shí)還沒(méi)有那么強(qiáng)。另外歐美的家族史比中國(guó)家族史的比例明顯要多。舉個(gè)例子來(lái)說(shuō)，歐美每八位女性就有一位會(huì)得乳腺癌，發(fā)生幾率是12.8%，而中國(guó)健康女性人群的終身發(fā)病率也就只有3%到4%，所以在發(fā)病率比美國(guó)低很多的情況下，中國(guó)有家族史的病人自然也少了很多。另外，中國(guó)乳腺專科的成立不像歐美那么普及，中國(guó)的乳腺?？埔彩墙畮啄陙?lái)發(fā)展起來(lái)的，所以處理乳腺癌病人的很多不是乳腺?？频尼t(yī)生，而是普外科或胸外科的醫(yī)生，他們對(duì)這個(gè)疾病的了解程度不夠，所以在中國(guó)還有很多該查而漏檢的情況。

我們中心的數(shù)據(jù)顯示高達(dá)20%的乳腺癌患者存在致病性最多，我們也正在找原因。我們?cè)诓∪诉x擇方面有一些特點(diǎn)。首先，我們?cè)缙谶x擇的病例確實(shí)是三陰性患者居多，突變的幾率是15%到16%左右，這是非常正常的一個(gè)情況，那么我們發(fā)現(xiàn)的三陰性病人比例是稍微偏高一些。另外，選擇年輕的病人也更多一些，我們知道年輕病人的突變率更高。我們中心的數(shù)據(jù)告訴我們?cè)谶@么高突變率的情況下，中國(guó)的醫(yī)生是應(yīng)該重視，因?yàn)橹袊?guó)病人發(fā)病年齡比國(guó)外要更年輕。40歲以前的患者占了相當(dāng)一部分，45歲以前的患者接近40%。所以為什么中國(guó)病人更年輕？是不是基因起到了一定作用，這是需要我們更多的研究來(lái)證實(shí)的。

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《IOF》：對(duì)于BRCA基因突變的乳腺癌患者來(lái)說(shuō)，在治療上還有什么新的藥物可選？

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劉強(qiáng)教授：有不少病人會(huì)問(wèn)，如果查出來(lái)有這個(gè)突變，只是化療增加一個(gè)鉑類，有沒(méi)有更好的藥物可選擇，這個(gè)是已經(jīng)有了。在美國(guó)已經(jīng)批準(zhǔn)了幾個(gè)PARP抑制劑的上市，在中國(guó)已經(jīng)上市的PARP抑制劑，也是目前唯一在中國(guó)上市的PARP抑制劑就是奧拉帕利，我們?cè)谂R床上已經(jīng)有了一些經(jīng)驗(yàn)。在廣東有少數(shù)病人去國(guó)外或去香港澳門買這種口服藥回來(lái)吃。奧拉帕利這個(gè)PARP抑制劑對(duì)于有胚系BRCA1/2突變的患者，它的療效是相當(dāng)不錯(cuò)的。在晚期對(duì)比單藥化療來(lái)說(shuō)，它的無(wú)病生存期顯著延長(zhǎng)。更有意思的是，它跟化療來(lái)比，導(dǎo)致腫瘤縮小的比率也高了一倍。在Olympia AD的研究里面化療導(dǎo)致腫瘤縮小的比例只有29%，但是PARP抑制劑導(dǎo)致腫瘤縮小的比例高達(dá)60%。

另外，PARP抑制劑在早期乳腺癌治療方面目前也有不少探索，今年的ASCO會(huì)議就報(bào)道了PARP抑制劑在早期三陰性乳腺癌BRCA1/2突變患者做新輔助治療（TALA研究，摘要號(hào)508），也顯示出了相當(dāng)好的結(jié)果。所以我們預(yù)測(cè)有g(shù)erminal BRCA1/2 mutation的這些三陰性乳腺癌患者，或者激素受體陽(yáng)性的乳腺癌患者將來(lái)有可能被單獨(dú)列出來(lái)，因?yàn)樗麄冇袉为?dú)的、有效的治療方案，所以它是一個(gè)單獨(dú)乳腺癌亞類，這是我對(duì)PARP抑制劑的展望。