阿米巴原蟲(chóng)可分為自由生活的阿米巴和溶組織阿米巴。由溶組織阿米巴引起的腦膿腫早已為人們所熟知，但某些自由生活的阿米巴可具有寄生性并可引起致死性腦膜腦炎，是近年來(lái)才被認(rèn)識(shí)的一種人類(lèi)疾病。人體自由生活阿米巴的感染十分少見(jiàn)，往往首發(fā)癥狀即為腦組織受損的癥狀，加之臨床醫(yī)師對(duì)其認(rèn)識(shí)不足經(jīng)常誤診為其他致病微生物的感染，因此應(yīng)引起廣大醫(yī)務(wù)工作者的重視。

對(duì)致病性自由生活阿米巴的研究始于19世紀(jì)末和20世紀(jì)初。1899年Schardinger在一腹瀉患者中分離和命名了一種阿米巴-鞭毛蟲(chóng)(amoeba gruberi)。Naegler(1909)描述了阿米巴-鞭毛蟲(chóng)，它在形態(tài)上與以后發(fā)現(xiàn)能引起原發(fā)性阿米巴腦膜腦炎的福氏耐格里原蟲(chóng)(naegleria fowleri)很相似。1965年Fowler和Carter首次發(fā)現(xiàn)了在澳大利亞的4個(gè)兒童中發(fā)生的人體腦膜腦炎，是由自由生活的阿米巴感染引起，并把這種病原體定名為福氏耐格里阿米巴。Butt(1966)報(bào)道了美國(guó)首例原發(fā)性阿米巴腦膜腦炎(primary amebic meningoencephalitis，PAM)，并把此病正式命名為PAM。后來(lái)的研究又表明，棘阿米巴屬(acanthamoeba)和巴拉姆希屬(balamuthia mandrillaris)中的一些蟲(chóng)株也可引起類(lèi)似的機(jī)會(huì)性人體原蟲(chóng)病，為了與由耐格里屬阿米巴導(dǎo)致的PAM相區(qū)別，Martinez(1980)將此病命名為肉芽腫性阿米巴腦炎(granulomatous amebic encephalitis，GAE)。此外Jones(1975)首先報(bào)道了一種由棘阿米巴誘發(fā)的人體角膜疾病棘阿米巴角膜炎(acanthamoeba keratitis，AK)，現(xiàn)有報(bào)道的許多病例發(fā)生在配戴角膜接觸鏡的人群中。

根據(jù)2000年8月的一個(gè)報(bào)告，全球由福氏耐格阿米巴引起的腦膜炎病例已超過(guò)190例，由棘阿米巴引起的肉芽腫性腦炎病例已超過(guò)120例，其中59例是獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)患者，而由棘阿米巴造成的角膜炎已超過(guò)了3000例，由曼德利爾阿米巴引起的腦炎病例現(xiàn)在報(bào)道已超過(guò)80例。國(guó)內(nèi)已有4例原發(fā)性阿米巴腦膜腦炎、7例肉芽腫性阿米巴腦炎的報(bào)道，筆者結(jié)合文獻(xiàn)對(duì)肉芽腫性阿米巴腦炎做一綜述。

肉芽腫性阿米巴腦炎的病原體，一般認(rèn)為是棘阿米巴屬中的一些蟲(chóng)種，主要有culbertsoni A、polyphaga A、castellanii A和rhysodes A。棘阿米巴的滋養(yǎng)體比耐格里阿米巴要大，直徑在15-35μm，滋養(yǎng)體內(nèi)有豐富的細(xì)胞質(zhì)，具有一個(gè)中央的核和明顯的圓形核仁，該阿米巴有特征性的、不斷從體表伸縮的絲狀或棘狀偽足。

棘阿米巴屬需氧自由生活阿米巴，在自然界中以滋養(yǎng)體和包囊兩種形式存在，同時(shí)在組織切片中也很容易找到滋養(yǎng)體和包囊兩種結(jié)構(gòu)，這兩種結(jié)構(gòu)同時(shí)在組織切片中出現(xiàn)是與溶組織阿米巴和福氏耐格阿米巴的鑒別要點(diǎn)。在固定的組織切片中，滋養(yǎng)體呈圓形，體積較大，直徑20-35pm，核的直徑3-9μm，有1-2個(gè)核仁。在切片中包囊的囊壁由內(nèi)外2層組成，直徑15-20μm，內(nèi)囊由略有皺褶的環(huán)形囊壁構(gòu)成，外囊則呈多角形的輪廓。

20世紀(jì)90年代初，又發(fā)現(xiàn)了另一種新的自由生活的阿米巴，mandrillaris B也能導(dǎo)致人體肉芽腫性阿米巴腦炎。一些最初認(rèn)為是由其他阿米巴引起的肉芽腫性阿米巴腦炎病例，后來(lái)運(yùn)用現(xiàn)代免疫熒光抗體的技術(shù)檢測(cè)時(shí)，發(fā)現(xiàn)其病原體原來(lái)是mandrillaris B。這種新病原體在生活史上與棘阿米巴相似，有滋養(yǎng)體和包囊兩個(gè)時(shí)期，滋養(yǎng)體比棘阿米巴蟲(chóng)種大，直徑15-60μm，有一個(gè)圓形的細(xì)胞核，核內(nèi)有一個(gè)相當(dāng)大的、深染的核微體，有時(shí)可見(jiàn)2個(gè)細(xì)胞核和核中有2個(gè)以上的核微體，這一點(diǎn)可區(qū)別于棘阿米巴。滋養(yǎng)體有明顯的偽足，進(jìn)行緩慢的運(yùn)動(dòng)。有時(shí)可出現(xiàn)手指狀偽足，表現(xiàn)為蜘蛛狀的行走運(yùn)動(dòng)。曼德利爾原蟲(chóng)的包囊體一般是圓形的，直徑6-30μm，平均15μm，一般只有一個(gè)核，其大小與棘阿米巴相似，但其囊壁的超微結(jié)構(gòu)卻有3層，外層較厚，內(nèi)層密度較高，內(nèi)層及一中間無(wú)定形的原纖維層(中間囊)，并有一不規(guī)則的薄外層。

棘阿米巴和耐格阿米巴可在播滿(mǎn)活的或熱滅活的大腸桿菌或產(chǎn)氣腸桿菌的非營(yíng)養(yǎng)性瓊脂上培養(yǎng)，棘阿米巴在蛋白胨-酵母提取物-葡萄糖培養(yǎng)基中生長(zhǎng)旺盛。耐格里阿米巴在35-37℃下生長(zhǎng)繁殖較快，能耐受45℃高溫，而棘阿米巴則適合在較低溫度下生長(zhǎng)繁殖。曼德利爾原蟲(chóng)不能在此簡(jiǎn)單的培養(yǎng)基上生長(zhǎng)，曼德利爾原蟲(chóng)可在猴腎細(xì)胞組織培養(yǎng)和人肺纖維母細(xì)胞的組織培養(yǎng)中生長(zhǎng)，最適宜的培養(yǎng)溫度是35-37℃，也可在一種含有小牛血清的人工培養(yǎng)基中生長(zhǎng)，并可做藥敏試驗(yàn)，有利于臨床診斷和治療。

棘阿米巴的分布比耐格阿米巴更廣泛，曾在空調(diào)系統(tǒng)的水中，呼吸道分泌物中，甚至在為分離病毒用的咽拭子中發(fā)現(xiàn)過(guò)棘阿米巴的病原體。分離率最高的是5歲以下的兒童，高峰是1歲組。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為棘阿米巴可能成為呼吸道正常菌群的一部分，在宿主免疫力下降時(shí)，阿米巴原蟲(chóng)得以侵入機(jī)體造成“機(jī)會(huì)感染”。肉芽腫性阿米巴腦炎可全年發(fā)生，無(wú)明顯季節(jié)性，主要與接觸污染有病原體的水或空氣有關(guān)，阿米巴可通過(guò)傷口侵入人體，穿透血管壁，隨血流進(jìn)入大腦，損傷中樞神經(jīng)系統(tǒng)致病。本病多發(fā)生于免疫受抑制和體質(zhì)虛弱的人群中，如AIDS、肝病、糖尿病、皮膚潰瘍，尤其是接受皮質(zhì)激素治療的免疫受損患者。近年來(lái)國(guó)外有多例關(guān)于獲得性免疫缺陷綜合征患者繼發(fā)肉芽腫性阿米巴腦炎的報(bào)告，應(yīng)引起重視。

有學(xué)者認(rèn)為肉芽腫性阿米巴腦炎的發(fā)生與接觸被污染的水之間不一定有關(guān)。皮膚、肺或泌尿生殖道的原發(fā)病灶中的病原體，有可能經(jīng)血源傳播到中樞神經(jīng)系統(tǒng)。棘阿米巴包囊也可以通過(guò)空氣播散。關(guān)于曼德利爾原蟲(chóng)的生態(tài)環(huán)境問(wèn)題尚不清楚，到目前為止，尚未從自然界中分離出曼德利爾原蟲(chóng)，懷疑它與棘阿米巴有相同的棲息場(chǎng)所。

肉芽腫性阿米巴腦炎的致病原因很復(fù)雜，其誘發(fā)因素包括：甾類(lèi)藥物治療、放療、化療、慢性酒精中毒、妊娠、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、獲得性免疫缺陷綜合征和由化療引起的骨髓抑制者。正常人的血清中含有抑制物，可阻礙棘阿米巴的生長(zhǎng)，而在肉芽腫性阿米巴腦炎患者，免疫反應(yīng)是由T細(xì)胞介導(dǎo)的，因而若宿主的免疫防御系統(tǒng)受損或抑制，阿米巴能夠在CD4+和T細(xì)胞輔助的淋巴細(xì)胞功能低下者的體內(nèi)增殖，那么侵入的阿米巴便會(huì)在體內(nèi)增殖并散布到體內(nèi)各處。

據(jù)研究，阿米巴原蟲(chóng)經(jīng)過(guò)人體組織的損傷部位進(jìn)入人體，不斷增殖，隨血液或淋巴循環(huán)到達(dá)腦部；在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中，發(fā)現(xiàn)嗅覺(jué)神經(jīng)上皮也可能是個(gè)侵入部位，蟲(chóng)株在鼻黏膜增殖后，可穿過(guò)篩板沿嗅神經(jīng)上行至腦，或留于鼻腔或肺部。侵入腦后，病原體再次大量繁殖，并沿腦膜呈向心性擴(kuò)散，常聚集于大腦皮質(zhì)、小腦及其他部位，尤以基底部為甚，也常由腦腳間區(qū)和小腦擴(kuò)散到脈絡(luò)叢，進(jìn)入腦脊液。

致病性自由生活阿米巴可分泌多種酶類(lèi)，如氨肽酶、水解酶、酯酶、酸性和堿性磷酸酶、脫氨酶，他們與中樞神經(jīng)系統(tǒng)組織的直接和間接損傷有關(guān)，如棘阿米巴可通過(guò)其溶酶體釋放的水解酶和溶血酯酶導(dǎo)致組織壞死，破壞髓鞘的磷脂而致病。

曼德利爾原蟲(chóng)侵入中樞神經(jīng)系統(tǒng)可能是血源性的，皮膚和下呼吸道原發(fā)病灶上的原蟲(chóng)經(jīng)血行進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，化膿性皮膚病灶可能是曼德利爾原蟲(chóng)的侵入口，并由此經(jīng)血行傳播出去。

肉芽腫性阿米巴腦炎為顳葉、腦干和小腦的一種壞死性肉芽腫性腦炎，也可能有腦室炎和脈絡(luò)膜炎。病理特點(diǎn)為分散的局部壞死性囊性占位性病變，囊腫內(nèi)含棘阿米巴滋養(yǎng)體，周?chē)哂腥庋磕[反應(yīng)，囊腫具有特征性的皺折的雙層囊壁。肉芽壁或肉芽中可見(jiàn)到多核郎罕巨細(xì)胞，巨細(xì)胞中可見(jiàn)被吞噬的滋養(yǎng)體和包囊。尸檢發(fā)現(xiàn)，患者大腦半球均出現(xiàn)一定程度的水腫，軟腦膜會(huì)有一定量的膿腫滲出物，有的患者腦標(biāo)本鏡下檢查可見(jiàn)蛛網(wǎng)膜下腔中有淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞為主的炎細(xì)胞滲出。病變部位腦皮層和白質(zhì)可見(jiàn)大片的凝固壞死和灶狀出血，在炎性滲出、壞死和出血病變的背景下，可見(jiàn)大量彌漫分布的圓形阿米巴滋養(yǎng)體。HE染色切片中，阿米巴滋養(yǎng)體為圓形，界限清楚，胞漿輕度嗜酸，可含空泡，滋養(yǎng)體有圓形的核。Masson三色染色，滋養(yǎng)體的胞質(zhì)呈淺綠色，核漿為綠色，核仁紅色。在滋養(yǎng)體分布區(qū)還可觀察到圓形包囊，包囊外囊呈星狀皺縮而略成多邊形。Masson三色染色包囊的內(nèi)部染成深紅色。

阿米巴滋養(yǎng)體和包囊多分布在血管周?chē)?，壞死的腦組織中也可見(jiàn)散在的阿米巴滋養(yǎng)體。病灶內(nèi)除可見(jiàn)明顯的炎癥、壞死、出血和阿米巴原蟲(chóng)外。另一個(gè)突出的特點(diǎn)是小血管炎，肉芽腫性阿米巴腦炎有侵蝕血管的傾向，可發(fā)展為壞死性動(dòng)脈炎，甚至形成動(dòng)脈瘤，病變的血管壁可見(jiàn)顯著的纖維素樣壞死和淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞浸潤(rùn)，受累血管內(nèi)可見(jiàn)血栓形成。

尸檢表明，在肉芽腫性阿米巴腦炎病例中，特別是發(fā)生在獲得性免疫缺陷綜合征和接受器官移植的人群中的病例，除了有肉芽腫性阿米巴腦炎的病理表現(xiàn)外，在皮膚和皮下組織、肺、角膜、肝、腎、胰腺、腎上腺、前列腺、淋巴結(jié)和子宮肌均發(fā)現(xiàn)有棘阿米巴的浸潤(rùn)，這說(shuō)明肉芽腫性阿米巴腦炎是全身感染性病變的一部分，也可被認(rèn)為是一種機(jī)會(huì)性感染。

曼德利爾原蟲(chóng)感染，其滋養(yǎng)體和包囊侵入神經(jīng)系統(tǒng)可造成多病灶性、亞急性或慢性肉芽腫性腦炎，侵入皮膚可造成皮膚結(jié)節(jié)和潰瘍，侵入肺部可造成肺炎。神經(jīng)病理學(xué)的特征是腦水腫和亞急性壞死性出血性腦炎，?？梢?jiàn)中度淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，巨噬細(xì)胞和多核細(xì)胞。在腦組織切片中可見(jiàn)原蟲(chóng)的滋養(yǎng)體和包囊。在靠近病灶區(qū)域可見(jiàn)到動(dòng)脈炎和軟腦膜炎的病理改變。

健康人和免疫功能低下者均可感染曼德利爾原蟲(chóng)，他們甚至沒(méi)有接觸污水的歷史，由曼德利爾原蟲(chóng)引起的腦炎與棘阿米巴造成的相似，都存在單個(gè)或多個(gè)占位性病灶，一般要經(jīng)歷一個(gè)長(zhǎng)期的不明顯的臨床過(guò)程，至少10天以上，甚至要經(jīng)歷數(shù)月之久。

我國(guó)報(bào)道的7例肉芽腫性阿米巴腦炎病例中，外周血象沒(méi)有明顯異常。腰穿腦脊液檢查均顯示有顱內(nèi)壓增高、淋巴細(xì)胞增多、蛋白進(jìn)行性增多，糖含量正?；蛏韵陆担c病毒性或無(wú)菌性腦炎相似。病原學(xué)資料主要通過(guò)腦脊液檢查和腦組織活檢獲得，但目前在存活和死亡的患者的腦脊液中均未發(fā)現(xiàn)該病原體，因此需要對(duì)病灶損害進(jìn)行直接活檢和組織學(xué)檢查，常用方法為：①檢測(cè)患者血清中的特異性抗體；②腦活檢切片的間接免疫熒光抗體試驗(yàn)；③滋養(yǎng)體形態(tài)觀察；④包囊形態(tài)：有2層套膜，外層包膜高度皺褶，并有乳頭狀突起，包囊內(nèi)有核。

肉芽腫性阿米巴腦炎影像學(xué)表現(xiàn)無(wú)特異性，CT和MRI掃描可見(jiàn)基底節(jié)區(qū)、大腦皮質(zhì)、皮質(zhì)下白質(zhì)、小腦、腦橋等單發(fā)或多發(fā)的低密度或混雜密度占位性病變，在一些病例中可觀察到有增強(qiáng)和非增強(qiáng)的缺損。

對(duì)肉芽腫性阿米巴腦炎的診斷，目前絕大多數(shù)為尸體解剖而得，對(duì)年老體弱及免疫功能低下者，出現(xiàn)慢性腦膜腦炎癥狀及體征者，應(yīng)考慮此病的可能。盡管在患者的腦脊液中未能分離出病原體，但對(duì)腦脊液的檢查結(jié)果在肉芽腫性阿米巴腦炎的診斷上是很有效的，標(biāo)志之一是觀測(cè)到細(xì)胞大量聚集及大量的淋巴細(xì)胞和多形核白細(xì)胞，壓力稍偏高，葡萄糖水平較低，蛋白質(zhì)水平稍高。因此，對(duì)肉芽腫性阿米巴腦炎的診斷應(yīng)建立在綜合性I臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)和影像學(xué)資料相聯(lián)系的基礎(chǔ)上，最后的診斷仍應(yīng)以在腦損傷處或在皮膚病灶檢查到阿米巴滋養(yǎng)體和包囊，或涂片看到阿米巴滋養(yǎng)體和包囊為基礎(chǔ)，尤其是早期的活檢，對(duì)于及時(shí)診治特別重要。

本病首先應(yīng)與原發(fā)性阿米巴腦膜腦炎(PAM)相鑒別，在肉芽腫性阿米巴腦炎患者的病變部位不僅能檢查到棘阿米巴滋養(yǎng)體，而且還可找到特征性的包囊，這是區(qū)別于PAM的重要一點(diǎn)。GAE與PAM的鑒別診斷，見(jiàn)表1。

在鑒別診斷中，還應(yīng)注意肉芽腫性阿米巴腦炎與溶組織阿米巴性腦膿腫相鑒別，一般而言，溶組織阿米巴腦膿腫患者都有腸道阿米巴感染或肝阿米巴病史，溶組織阿米巴所致的顱內(nèi)感染多為繼發(fā)性病變，在病變組織的切片中僅能見(jiàn)到吞噬紅細(xì)胞的圓形滋養(yǎng)體，而找不到阿米巴包囊。

因肉芽腫性阿米巴腦炎多為亞急性起病，病程為1-2個(gè)月，臨床上均有腦膜刺激的癥狀和體征，同時(shí)出現(xiàn)腦實(shí)質(zhì)受損的癥狀和腦內(nèi)局灶性的定位體征，無(wú)結(jié)腸阿米巴病史，腦脊液檢查類(lèi)似病毒性腦膜炎，影像學(xué)可見(jiàn)占位性病變，所以有時(shí)與真菌性腦膜炎、其他顱內(nèi)占位性病變?nèi)缒[瘤(原發(fā)、繼發(fā))、膿腫、結(jié)核球等難以鑒別，必要時(shí)通過(guò)腦活檢確診。

目前對(duì)肉芽腫性阿米巴腦炎還沒(méi)有有效的治療藥物及方法。棘阿米巴的特點(diǎn)是對(duì)絕大多數(shù)化療藥物均耐藥，雖有些藥物，如磺胺嘧啶、戊雙脒、磺酸丙氧苯脒和酮康唑等在體外試驗(yàn)有效，而在體內(nèi)是否有效還需進(jìn)一步驗(yàn)證，氟胞嘧啶等藥物也有應(yīng)用，但由于大部分患者的免疫系統(tǒng)缺損，目前還沒(méi)有理想的治療結(jié)果。Carter等建議對(duì)肉芽腫性阿米巴腦炎用磺胺嘧啶(每天200mg/kg)加5-氟胞嘧啶(每天150mg/kg)。有人報(bào)告多黏菌素B和戊烷脒經(jīng)鞘內(nèi)注射可能有效。

對(duì)于曼德利爾原蟲(chóng)造成的腦炎，迄今亦缺乏很有效的治療方法，預(yù)后也不好。藥物試驗(yàn)證明，戊烷脒、阿齊紅霉素和克拉霉素對(duì)曼德利爾原蟲(chóng)是敏感的；1例活體組織檢查確診的曼德利爾原蟲(chóng)腦炎患者使用下列治療方案存活下來(lái)：克拉霉素500mg，每日3次；氟康唑400mg，每日1次；磺胺嘧啶每6小時(shí)1.58mg；5-氟胞嘧啶每6小時(shí)1.5mg，但本例患者經(jīng)歷了嚴(yán)重的神經(jīng)功能衰退。

目前對(duì)于肉芽腫性阿米巴腦炎的治療重在預(yù)防，注意提高易感人群生活環(huán)境的質(zhì)量，最好是能周期性的檢查水箱、空氣濾過(guò)器、水管裝置系統(tǒng)及用以供應(yīng)純凈水的便攜式純化裝置的成排濾器及潔眼站等，因?yàn)楝F(xiàn)在已知這些系統(tǒng)最易潛伏阿米巴及其滋養(yǎng)體，而且他們都是機(jī)會(huì)性致病原，并可感染體液和細(xì)胞介導(dǎo)的免疫缺陷的患者。

肉芽腫性阿米巴腦炎的預(yù)防是比較困難的，其原因在于：①還沒(méi)有一種單獨(dú)的藥物，可有效地作用于棘阿米巴滋養(yǎng)體和包囊；②其他的機(jī)會(huì)性致病微生物會(huì)侵入到宿主體內(nèi)；③多種藥物聯(lián)合使用增加毒性，不同治療方式的相互作用及其對(duì)生命質(zhì)量和愈后生存的影響等問(wèn)題。一旦有棘阿米巴和曼德利爾在宿主體內(nèi)寄生，特別是免疫系統(tǒng)變?nèi)醯幕颊撸鏏IDS患者中，對(duì)其成功的治療目前幾乎是不可能的。尤其在免疫缺陷患者中，將來(lái)可能會(huì)有更多的肉芽腫性阿米巴腦炎病例報(bào)道。

由于醫(yī)療方法的改進(jìn)，為避免器官移植后及在獲得性免疫缺陷綜合征患者中發(fā)生排斥反應(yīng)，而增多使用內(nèi)埋導(dǎo)管、廣譜性抗生素和化療藥物等，都可能造成一些曾認(rèn)為是無(wú)害的或良性共生的微生物在體內(nèi)增殖而產(chǎn)生嚴(yán)重疾病，成為機(jī)會(huì)性病原體的感染者，所以，對(duì)那些有免疫缺陷的人群，特別是AIDS患者，日后有必要加強(qiáng)有關(guān)肉芽腫性阿米巴腦炎的預(yù)防宣傳和病例管理。