病情介紹

患者王某某，51歲中年男性，因「咳嗽、咳痰伴聲音嘶啞1月余」于2018-09月入我院。

入院前1月，患者無(wú)明顯誘因出現(xiàn)間斷咳嗽，咳白色粘痰，伴聲音嘶啞。于2018-08-30至無(wú)錫市某醫(yī)院就診，行胸部CT提示：左肺上葉小結(jié)節(jié)，縱隔、左肺門多發(fā)腫大淋巴結(jié)。既往吸煙30+多年，約每日20+支。入院時(shí)ECOG評(píng)分為1分。

入我院后行PET-CT檢查提示：左肺上葉尖后段結(jié)節(jié)影，F(xiàn)DG代謝異常增高，考慮周圍型肺癌。雙側(cè)鎖骨上窩、左側(cè)肺門及縱隔多發(fā)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。進(jìn)一步支氣管鏡檢查提示管腔內(nèi)未見新生物，經(jīng)超聲支氣管鏡于4組淋巴結(jié)處活檢，病理為：腺癌。

故確診為左上肺腺癌伴頸部、縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（cT1N3M0 IIIB期）。組織AMRS法基因檢測(cè)查見：EGFR19Del+?；颊哌x擇一線口服奧希替尼靶向治療。

奧希替尼治療后，患者咳嗽、聲嘶癥狀明顯緩解，2月后復(fù)查胸部CT提示原發(fā)病灶及縱隔淋巴結(jié)均縮小，療效評(píng)價(jià)為部分緩解（PR）。

但好景不長(zhǎng)，在口服奧希替尼3個(gè)月后患者再次出現(xiàn)咳嗽、聲嘶癥狀較前加重，復(fù)查CT提示肺部病灶緩慢進(jìn)展，繼續(xù)使用奧希替尼，2月后確認(rèn)療效評(píng)價(jià)為PD。一線PFS僅5個(gè)月。

A1-A3：初診時(shí)胸部影像；B1-B3：口服奧希替尼治療2個(gè)月后，療效PR；C1-C3：口服奧希替尼治療3個(gè)月后，病情緩慢進(jìn)展；D1-D3：口服奧希替尼治療5個(gè)月后，療效PD。

為明確耐藥機(jī)制，行組織及血液NGS基因檢測(cè)查見高豐度KRAS突變（2號(hào)外顯子p.G12S錯(cuò)義突變，組織中豐度23.07%，血液中豐度16.43%），組織TMB-low（9.5個(gè)突變/Mb），但PD-L1高表達(dá)（80%陽(yáng)性）。充分溝通可能的獲益和風(fēng)險(xiǎn)后，患者同意使用納武利尤單抗單藥（140mgivgtt. q2w）治療。僅使用納武利尤單抗治療3周期后復(fù)查，療效評(píng)價(jià)為PR。到目前為止，患者已使用免疫治療共9周期，耐受性良好，ECOG評(píng)分0分，多次復(fù)查CT提示肺部病灶控制良好。

E1-E3：免疫治療前胸部影像；F1-F3：二線O藥治療3周期后療效PR。

討論：那么從這樣一個(gè)EGFR突變陽(yáng)性PD-L1高表達(dá)的局部晚期肺腺癌患者，一線奧希替尼僅取得5個(gè)月PFS，二線從免疫治療中獲益，有哪些值得深思的地方呢？

奧希替尼效果欠佳的原因？

既往FLAURA研究 [1] 表明EGFR敏感突變者一線奧希替尼中位PFS可達(dá)18.9個(gè)月，而該患者僅5個(gè)月。結(jié)合既往 BENIFIT研究 [2] ，發(fā)現(xiàn)伴發(fā)突變可能是影響靶向治療療效的重要因素，基線伴發(fā)KRAS、MET、BRAF等突變的患者一線采用吉非替尼靶向治療，mPFS僅4.7個(gè)月，明顯短于無(wú)伴發(fā)突變者（ mPFS13.2個(gè)月）。

本例患者有兩個(gè)可能原因

一是一線進(jìn)展后二次活檢NGS查見較高豐度的KRAS突變，考慮其基線即存在的可能性較大，很可能是影響本例患者奧希替尼療效的重要因素；另一個(gè)可能的原因是與PD-L1表達(dá)水平有關(guān)。

患者二次活檢樣本PD-L1表達(dá)80%陽(yáng)性，既往研究 [3] 發(fā)現(xiàn)，對(duì)于EGFR陽(yáng)性患者，基線PD-L1的表達(dá)水平可以預(yù)測(cè)EGFR-TKIs的療效。PD-L1高表達(dá)組（PD-L1表達(dá)≥50%），TKIs療效欠佳，ORR僅37.5%，低表達(dá)組（PD-L1 5%～49%陽(yáng)性）和陰性組（PD-L1 < 5%陽(yáng)性）ORR均在60%以上。從mPFS來(lái)看，PD-L1高表達(dá)組僅3.8m，明顯短于低表達(dá)組6.0m，陰性組9.5m。因此推測(cè)患者奧希替尼效果欠佳可能與PD-L1高表達(dá)密切相關(guān) [4] 。

EGFR敏感突變患者能否使用PD-1抑制劑？

對(duì)于NSCLC二線治療，Checkmate017/057匯總分析，納武利尤單抗4年OS率14%，顯著優(yōu)于多西他賽。這其中，Checkmate057研究就納入了EGFR陽(yáng)性的患者（約占總?cè)巳旱?4%）。那么，這部分患者的效果如何？

一項(xiàng)發(fā)表在JTD的Meta分析 [5] ，對(duì)Checkmate -057、Keynote-010、Poplar研究中EGFR突變陽(yáng)性患者的療效進(jìn)行了匯總分析。結(jié)果提示，盡管總?cè)巳嚎梢詮拿庖咧委熤酗@著獲益，但EGFR陽(yáng)性患者并不能從免疫治療中獲益。

是不是EGFR突變陽(yáng)性患者就不能用免疫治療了呢？本例患者為什么能從納武利尤單抗治療中獲益呢？

結(jié)合既往小樣本回顧性研究 [6]，發(fā)現(xiàn)EGFR突變陽(yáng)性，PD-L1低/不表達(dá)者免疫治療ORR僅6%，但PD-L1高表達(dá)患者，免疫治療ORR仍有22.7%；而提示PD-L1高表達(dá)的EGFR突變陽(yáng)性患者有一定可能性從免疫治療中獲益。

總結(jié)

本病例提示EGFR敏感突變患者并不是完全一樣，治療方式更不能千篇一律，而需要個(gè)體化。治療前需全面評(píng)估患者的病理類型和基因狀態(tài)，才能制定最優(yōu)化的治療方案。對(duì)驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性患者，評(píng)估PD-L1狀態(tài)，可能篩選出能從IO治療中獲益的患者。值得思考的是，如本例PD-L1高表達(dá)的EGFR敏感突變患者，未來(lái)在一線治療時(shí)是首選靶向還是免疫，或聯(lián)合治療，有待更多研究來(lái)進(jìn)行這方面的探索。

參考文獻(xiàn)

[1] Osimertinib vs standard -of-careEGFR-TKI as first-line treatment in patients with EGFRm advanced NSCLC:FLAURA;ESMO 2017.

[2] Wang Z, Cheng Y, An T, Gao H, Wang K, et al. Detection of EGFR mutations in plasma circulating tumour DNA as a selection criterion for first-line gefitinib treatment in patients with advanced lung adenocarcinoma (BENEFIT): a phase 2, single-arm, multicentre clinical trial. Lancet Respir Med. 2018 Sep;6(9):681-690.

[3] Lee CK, Man J, Lord S, Links M, Gebski V, Mok T,et al.Checkpoint Inhibitors in Metastatic EGFR-Mutated Non-Small Cell Lung Cancer-A Meta-Analysis. J ThoracOncol. 2017 Feb;12(2):403-407.

[4] Su S, Dong ZY, Xie Z, Yan LX, Li YF, et al. Strong Programmed Death Ligand 1 Expression Predicts Poor Response and De Novo Resistance to EGFR Tyrosine Kinase Inhibitors Among NSCLC Patients With EGFR Mutation.JThoracOncol. 2018 Nov;13(11):1668-1675.

[5] Lee C K , Man J , Lord S , et al. Checkpoint Inhibitors in Metastatic EGFR-Mutated Non-Small Cell Lung Cancer-A Meta-Analysis.[J]. Journal of Thoracic Oncology, 2016, 12(2).

[6] Cho JH, Jung HA, Lee SH, Ahn JS, Ahn MJ, et al. Impact of EGFR mutation on the clinical efficacy of PD-1 inhibitors in patients with pulmonary adenocarcinoma.J Cancer Res ClinOncol. 2019 May;145(5):1341-1349.