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▎學(xué)術(shù)經(jīng)緯/報道 《科學(xué)》子刊Science Translational Medicine最近上線的一篇論文中，一支產(chǎn)研結(jié)合的科學(xué)團隊展示了他們設(shè)計的一種新型CAR-T細胞，在人源小鼠模型中，可以將受HIV感染的細胞近乎100%清除！這一令人振奮的結(jié)果展示了用增強免疫療法治療艾滋病的潛在前景。
其實，用CAR-T細胞治療艾滋病的設(shè)想由來已久。從CAR-T細胞的原理來講，這是一種經(jīng)過基因工程改造的T淋巴細胞，導(dǎo)入的基因可以編碼特定的嵌合抗原受體（CAR），識別腫瘤細胞表面的標(biāo)志物，進而將其消滅。像目前已獲FDA批準(zhǔn)上市的兩款CAR-T細胞，就是靶向腫瘤細胞的表面抗原CD19。受HIV感染的免疫細胞同樣有其表面特征，主要是CD4分子。因此，有科學(xué)家想到，制造出以CD4受體為靶點的CAR-T細胞，可以清除受感染的免疫細胞。然而，過去的嘗試失敗了。在兇猛而狡猾的病毒面前，直接基于CD4的工程改造T細胞也“淪陷”了。20世紀(jì)90年代末，加州大學(xué)洛杉磯分校的Steven Deeks醫(yī)生首次嘗試了CAR-T細胞的抗HIV測試，沒能獲得預(yù)期的效果。
▲HIV（黃色顆粒）感染表達CD4的免疫T細胞（圖片來源：NIH）
時過境遷，研究艾滋病和HIV的科學(xué)家并未放棄。伴隨著CAR-T細胞在癌癥領(lǐng)域取得的進步，抗艾滋病領(lǐng)域希望“把癌癥中學(xué)到的東西搬回HIV領(lǐng)域，完成閉環(huán)”，Deeks醫(yī)生說。在這項新研究中，阿爾伯特·愛因斯坦醫(yī)學(xué)院（Albert Einstein College of Medicine）、匹茲堡大學(xué)（University of Pittsburgh）的科研人員與專注于為基因療法和細胞療法設(shè)計慢病毒載體的Lentigen公司合作，設(shè)計出一種更復(fù)雜的新型CAR-T細胞，將其命名為duoCAR-T細胞。與癌癥治療表達一種表面受體的CAR-T細胞不同，這種新型CAR-T細胞可以同時表達兩種CAR分子，針對HIV表面特異性蛋白的多個區(qū)域。具體來說，HIV在攻擊人體CD4+免疫細胞時，其包膜糖蛋白gp120和gp41是感染的關(guān)鍵蛋白。而duoCAR-T細胞表達的CAR分子，分別靶向gp120的兩個結(jié)合位點和gp41的一個結(jié)構(gòu)域，進而識別和清除受感染的細胞。在體外實驗中，duoCAR-T細胞對HIV感染細胞的清除率可以達到99%的效果。
▲duoCAR-T細胞識別HIV感染細胞的示意圖（圖片來源：參考資料[2]，作者C. BICKEL）
接下來，研究人員在實驗動物身上檢驗了這種新型CAR-T細胞的效果。研究者將感染了不同HIV病毒株的人類細胞注射到小鼠體內(nèi)，其中一些病毒株已對現(xiàn)有療法產(chǎn)生耐藥性。幾乎與此同時，一些小鼠接受了duoCAR-T細胞的輸注。經(jīng)過一周的治療，研究人員提取實驗小鼠的脾臟進行檢查，發(fā)現(xiàn)5/6的小鼠中已經(jīng)檢測不到病毒的DNA，平均病毒水平下降97%。
▲在清除小鼠體內(nèi)感染HIV細胞時，同時靶向多個位點的duoCAR-T細胞，效率優(yōu)于另兩種靶向單個位點的monoCAR-T細胞（圖片來源：參考資料[1]）此外，過去CAR-T細胞本身易受HIV感染的問題也沒有出現(xiàn)。在治療30天后檢查小鼠，對照組輸注的CD4 CAR-T細胞幾乎已經(jīng)被病毒耗盡，而新型duoCAR-T細胞能夠抵擋HIV感染。研究人員認為，由于duoCAR-T細胞可以持續(xù)存在，它們將有長期抑制HIV的能力。▲輸注一次CAR-T細胞，在7天后（左）和30天后（右），duoCAR-T細胞持續(xù)存在（圖片來源：參考資料[2]）
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