地加瑞克在前列腺癌及其他領(lǐng)域治療探索

bfs302 2019-08-14

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地加瑞克聯(lián)合阿比特龍治療前列腺癌

阿比特龍片是一種 CYP17 抑制劑，2017 年 6 月，《NEJM》雜志報導(dǎo)的雙盲、安慰劑對照、Ⅲ期臨床試驗結(jié)果顯示：中位隨訪時間 34 個月，阿比特龍聯(lián)合波尼松龍+ADT 相對于 ADT+安慰劑治療，顯著延長新診斷、轉(zhuǎn)移性、去勢敏感型前列腺癌患者總生存時間（未達(dá)到 VS. 34.7 個月，死亡風(fēng)險比：0.62）和無進(jìn)展生存時間（33 個月 VS. 14.8 個月，疾病死亡或進(jìn)展風(fēng)險比：0.47），文中 ADT 治療的具體給藥信息不明，僅提及部分患者使用 GnRH 抑制劑1。關(guān)于地加瑞克聯(lián)合阿比特龍治療 PSA 復(fù)發(fā)性前列腺癌（NCT01751451、NCT01786265、NCT03009981）、手術(shù)前的原發(fā)前列腺癌（NCT02849990）的多項臨床試驗正在進(jìn)行中。

地加瑞克聯(lián)合恩雜魯胺治療前列腺癌

恩雜魯胺是一種小分子雄激素受體拮抗劑，2012 年 FDA 批準(zhǔn)上市的治療前列腺癌藥物，是否可以將其與地加瑞克聯(lián)用以增強(qiáng)抗腫瘤療效呢？2014 年 9 月，開展一項隨機(jī)、開放標(biāo)簽的新輔助療法Ⅱ期臨床試驗（NCT01990196），評價二者聯(lián)用對前列腺癌上皮間質(zhì)化（EMT）發(fā)展的影響，目前該試驗正在進(jìn)行中，預(yù)計 2019 年完成。

地加瑞克聯(lián)合免疫檢查點抑制劑治療前列腺癌

雄激素剝奪療法（ADT）并不能完全治療轉(zhuǎn)移性去勢敏感性前列腺癌（mCSPC），研究者進(jìn)而探索激素療法聯(lián)合免疫治療是否可以徹底治療疾病。2017 年 ASCO 泌尿生殖系統(tǒng)癌癥研討會上，研究者公布了一項單中心Ⅱ期研究，地加瑞克聯(lián)合伊匹單抗治療新近診斷的 mCSPC 或生化復(fù)發(fā)的去勢敏感性前列腺癌的臨床試驗（NCT02020070）結(jié)果。研究共納入 16 名患者，隊列 A（n = 7）：地加瑞克+伊匹單抗誘導(dǎo)治療→根治性前列腺切除術(shù)（RP）→伊匹單抗+地加瑞克；隊列 B（n = 9）：RP 后生化復(fù)發(fā)的去勢敏感性前列腺癌患者，伊匹單抗+地加瑞克治療。試驗過程中患者 PSA 降至并維持不可測水平（＜0.05 μg/L）比例分別為 86%、78%，隊列 A 患者未出現(xiàn)由于免疫相關(guān)毒性（immune-related adverse events，irAE）所致手術(shù)延遲。伊匹單抗+ADT（+RP）聯(lián)合治療 mCSPC 療效顯著，毒副作用可接受，同時試驗觀察到，對于生化復(fù)發(fā)的去勢敏感性前列腺癌患者，伊匹單抗劑量減?。? mg / kg），耐受性更好且更加可行2。地加瑞克聯(lián)合 PD-1 單抗用藥可能成為難以根治前列腺癌的治療新方式。

去勢抵抗性前列腺癌

內(nèi)分泌治療為晚期轉(zhuǎn)移性 PCa 患者一線治療方案，經(jīng)中位時間 18～24 個月治療，幾乎所有患者進(jìn)展為去勢抵抗性前列腺癌 (CRPC)，患者進(jìn)入 CRPC 階段，預(yù)后一般較差3。2014 年 7 月，一項單臂、非隨機(jī)、非盲、非對照試驗在日本展開，用于評價地加瑞克治療 GnRH 激動劑抵抗患者的療效 (UMIN000015300)，該試驗?zāi)壳斑€在進(jìn)行中，預(yù)計入組 100 名患者，試驗主要終點為 12 周時的 PSA 應(yīng)答率4。

良性前列腺增生

體外細(xì)胞實驗證實，地加瑞克降低上皮和間質(zhì)良性前列腺增生（BPH）細(xì)胞活力和增殖速率，并增加細(xì)胞凋亡（與地加瑞克相反，GnRH 激動劑對 BPH 上皮和基質(zhì)細(xì)胞的活力沒有影響）5。2007 年 10 月，一項隨機(jī)、開放標(biāo)簽、劑量比較、藥代動力學(xué)Ⅱ期試驗 (NCT00527488) 在德國啟動。試驗預(yù)計納入 52 名 BPH 受試者，給予不同劑量的地加瑞克治療，試驗主要終點是不同劑量時的藥代學(xué)/藥效學(xué)，并獲得用于后續(xù)試驗的合適給藥劑量和給藥方式，目前還未見到相關(guān)試驗結(jié)果的報導(dǎo)。

輔助生殖

輔助生殖技術(shù)是解決生殖障礙的有效手段，廣泛應(yīng)用于臨床。一項前瞻性Ⅲ期臨床研究評估女性患者在行卵巢刺激基礎(chǔ)上應(yīng)用不同劑量地加瑞克在人工輔助生殖中的療效（NCT03240159），受試對象包括健康卵母細(xì)胞捐獻(xiàn)者和不孕患者，在黃體晚期（第 24 天）分別皮下注射地加瑞克以抑制卵泡期黃體生成素 (Luteinizing Hormone，LH) 飆升，隨后促性腺激素刺激卵巢。對于健康卵母細(xì)胞捐獻(xiàn)者，直到最后卵母細(xì)胞成熟前，LH 水平均被成功下調(diào)，每位捐獻(xiàn)者獲取 2～7 個囊胚；對于不孕患者，LH 亦被成功下調(diào)，所有患者的囊胚均轉(zhuǎn)移，3 名患者成功懷孕6。

其他

子宮內(nèi)膜異位癥：2012 年 6 月，一項隨機(jī)、平行對照試驗（NCT01712763）對比地加瑞克與戈舍瑞林治療復(fù)發(fā)的子宮內(nèi)膜異位癥患者的療效，試驗預(yù)計入組 100 名患者，該試驗已在 2016 年完成，但試驗結(jié)果還未對外公布，地加瑞克治療子宮內(nèi)膜異位癥的療效與安全性還需進(jìn)一步驗證。

乳腺癌：2014 年 2 月，一項隨機(jī)、開放標(biāo)簽Ⅱ期臨床試驗（NCT02005887），探討地加瑞克和曲普瑞林治療術(shù)前接受過來曲唑治療的絕經(jīng)前乳腺癌患者的抗腫瘤活性和耐受性，該試驗預(yù)計完成時間為 2022 年。

地加瑞克應(yīng)用探索的基礎(chǔ)與臨床研究，目前有一些陽性/優(yōu)效的結(jié)果，但需要進(jìn)一步的臨床試驗加以驗證。

[1] Fizazi K, Tran N, Fein L, et al. Abiraterone plus Prednisone in Metastatic, Castration-Sensitive Prostate Cancer. N Engl J Med. 2017 Jul 27;377(4):352-360.

[2] Autio K A, Eastham J A, Danila D C, et al. A phase II study combining ipilimumab and degarelix with or without radical prostatectomy (RP) in men with newly diagnosed metastatic noncastration prostate cancer (mNCPC) or biochemically recurrent (BR) NCPC. Journal of Clinical Oncology, 2017, 35(6_suppl):203-203.

[3] 中華醫(yī)學(xué)會泌尿外科學(xué)分會, 中國前列腺癌聯(lián)盟. 中國前列腺癌藥物去勢治療專家共識. 中華泌尿外科雜志, 2016, 37(7):481-484.

[4] https://upload./cgi-open-bin/ctr/ctr.cgi?function = brows&action = brows&type = summary&recptno = R000017801&language = E

[5] Sakai M, Elhilali M, Papadopoulos V. The GnRH Antagonist Degarelix Directly Inhibits Benign Prostate Hyperplasia Cell Growth. Hormone & Metabolic Research, 2015, 47(12):925-931.

[6] Papanikolaou E G, Yarali H, Timotheou E, et al. A Proof-of-Concept Clinical Trial of A Single Luteal Use of Long-Acting Gonadotropin-Releasing Hormone Antagonist Degarelix in Controlled Ovarian Stimulation for In Vitro Fertilization: Long Antagonist Protocol. Frontiers in Endocrinology, 2018, 9.