 組長寄語 ---中國TSC-AML協(xié)作組 組長 葉定偉 一、流行病學(xué)與診斷篇 1、TuberOus SClerosis registry to increase disease Awareness (TOSCA) - baseline data on 2093 patients； Orphanet J Rare Dis. 2017 Jan 5;12(1):2； IF: 3.507 摘要： 背景：結(jié)節(jié)性硬化癥（TSC）是一種罕見的常染色體顯性遺傳疾病。由于臨床表現(xiàn)的復(fù)雜性，對TSC的理解仍然存在許多差距。為了提高疾病認(rèn)知，結(jié)節(jié)性硬化癥登記機(jī)構(gòu) （TOSCA）發(fā)起一項國際性疾病登記研究，提供TOSCA隊列的基線數(shù)據(jù)，旨在解決TSC自然史和管理的空白。 方法： 任何年齡被診斷為TSC的的患者，在過去12個月內(nèi)都有TSC的隨訪記錄；或新診斷的患者。該登記研究“核心”部分是記錄每位患者的詳細(xì)背景信息，包括：疾病表現(xiàn)，干預(yù)措施和基線收集的結(jié)果，并且每年更新一次。登記研究還記錄了與TSC特定功能有關(guān)的其他數(shù)據(jù)。 結(jié)果：截止2014年9月30日，共入選2093名患者，來源于31個國家的170個中心。入選患者的中位年齡為13歲（范圍0-71歲），診斷TSC為1歲（范圍，0-69歲）。TSC主要表現(xiàn)的發(fā)生率包括：皮質(zhì)塊（82.2％），室管膜下結(jié)節(jié)（78.2％），室管膜下巨細(xì)胞星形細(xì)胞瘤（24.4％），腎血管平滑肌脂肪瘤（47.2％），淋巴管平滑肌瘤病（6.9％），心臟橫紋肌瘤（34.3％ ％），面部血管纖維瘤（57.3％），前額斑塊（14.1％），≥3處低色素斑（66.8％）和斑丘疹斑塊（27.4％）。癲癇患者1748例（83.5％），其中1372例診斷時間為≤2歲（78％）。智力殘疾的患者451名（54.9％）。TSC相關(guān)神經(jīng)精神?。═AND ）診斷滯后，30～50%的患者未評估。 結(jié)論：TOSCA是TSC迄今為止最大的臨床病例系列。它提供詳細(xì)的疾病描述，增加了對各種TSC表現(xiàn)的認(rèn)知。這里報告的TSC不同特征的比率反映了年齡范圍和轉(zhuǎn)診模式的診所為患者提供了隊列。TAND和LAM的文檔很差。國際TSC評估和治療指南的廣泛采用，包括使用TAND檢查表，可以改善監(jiān)測。該登記研究為TSC治療適應(yīng)癥、時機(jī)和監(jiān)測提供了寶貴的見解。 簡評： 本文的亮點是日本和中國參與了這項大規(guī)模的登記研究，北京兒童醫(yī)院列入作者目錄。而且還詳細(xì)分析TSC的不同表現(xiàn)類型和年齡段的占比。跟泌尿科非常相關(guān)的內(nèi)容是：該研究中47.2 %的TSC患者（987例）診斷為腎血管平滑肌脂肪瘤（AML），(中位年齡13.0歲；范圍0–67 ) 。大部分AML( 946例) 在招募前被診斷，其中792例在評估時沒有任何體征和癥狀。793例( 83.8 % )有雙側(cè)AML，829例( 87.6 % )有多發(fā)性病變，329例( 34.8 % )的AML直徑> 3 cm，396例( 41.9 % )同時有多發(fā)性和雙側(cè)AML。274例( 27.8 % )AML患者接受治療。最常見的治療方式是栓塞( 46 % )，其次是mTOR抑制劑( 40.1 % )。研究發(fā)現(xiàn)了55名年齡< 18歲的患者需要干預(yù)治療AML。 治療TSC-AML主要目的是預(yù)防出血和保護(hù)腎功能。2012年國際TSC委員會推薦 mTOR抑制劑作為治療TSC-AML的一線治療方案。但是目前臨床治療的個體化預(yù)測、用藥維持時間和劑量等方面都存在很多疑問，急切需要協(xié)作組的同道通力合作，共同開展相關(guān)的臨床研究工作。而且目前缺乏國人的TSC-AML的發(fā)病率數(shù)據(jù)，數(shù)據(jù)的收集是一項任重道遠(yuǎn)之事，需要協(xié)作組的成員共同努力和。同時，由于TSC疾病臨床表現(xiàn)多樣，大家對其認(rèn)識存在不足，需要提高對各地的醫(yī)生診療水平。其次患者的生活質(zhì)量也值得大家多多關(guān)注。 ( 復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 泌尿外科 施國海教授 ) 2、Imaging of tuberous sclerosis complex: a pictorial review； Radiol Bras. 2017 Jan-Feb;50(1):48-54；IF:無 文章解讀： 結(jié)節(jié)性硬化癥（TSC）是一種臨床少見的常染色體顯性遺傳病，常累及多個臟器及組織。影像學(xué)在TSC的評估中具有重要作用，不僅限于診斷，同時也有助于全面評估病灶全身累及范圍和程度。本文作者介紹了顱內(nèi)、肺、腎臟等TSC常見全身損害部位的影像學(xué)表現(xiàn)，旨在幫助臨床和影像醫(yī)生更好地理解TSC中與病灶位置相關(guān)的行為表型特點，同時也有助于治療方案的制定。 TSC常見器官、組織損害影像學(xué)特征主要為：1、神經(jīng)系統(tǒng)損害：主要包括皮質(zhì)結(jié)節(jié)（界限清楚的T1低、T2高信號）、室管膜下結(jié)節(jié)（T1中等、T2等或高信號）、室管膜下巨細(xì)胞性形細(xì)胞瘤（T1等或低、T2等或高信號）和腦白質(zhì)異常（表淺型呈T1低、T2高信號；RMLs呈T1等或高、T2高信號；囊樣室管膜下巨細(xì)胞性形細(xì)胞瘤與腦脊液信號相似，界限清楚）的影像學(xué)特征。2、肺部損害：主要包括淋巴管肌瘤?。ㄈ尉鶆蚍植嫉膹浡?、界限清楚的薄壁肺囊泡）、多灶性微小結(jié)節(jié)樣肺細(xì)胞增生（CT呈多個非鈣化高密度肺結(jié)節(jié)或隨機(jī)彌散分布的0.2-1cm的不透明毛玻璃狀結(jié)節(jié)）。3、心臟損害：主要通過心臟超聲評估，CT和MRI可提供額外信息以輔助評估腫瘤大小和程度，尤其是老年人或因骨、肺等的干擾導(dǎo)致心臟超聲圖片質(zhì)量差的患者。4、腎臟損害：主要包括血管平滑肌脂肪瘤（CT表現(xiàn)為平掃下衰減<-20 HU；MRI呈現(xiàn)與脂肪相近的同等密度脂肪成分，T1信號稍高于腎實質(zhì)，T2呈均勻高信號）和腎細(xì)胞癌（透明細(xì)胞癌MRI呈T1低或等信號，T2等或高信號；乳頭狀細(xì)胞癌MRI呈T2低信號伴少量血供和均勻強(qiáng)化）。5、其它器官、組織損害：包括皮膚、腹部器官、骨異常、視網(wǎng)膜病變等。 國際TSC共識推薦的診斷標(biāo)準(zhǔn)中，11項主要特征中有7項需要借助影像學(xué)檢查確定，而6項次要特征中有2項需要影像學(xué)檢查確定。由于TSC涉及全身多個器官、組織，如何選擇合適的影像學(xué)手段顯得尤為重要。根據(jù)以上本文作者總結(jié)的TSC常見器官、組織損害的影像學(xué)特征，臨床上可根據(jù)TSC不同的臨床表現(xiàn)選擇相關(guān)影像學(xué)檢查協(xié)助診斷。 在所有TSC患者中，約80%的患者合并腎血管平滑肌脂肪瘤（TSC-RAML）。TSC-RAML通常是多發(fā)、雙側(cè)和無癥狀，但最終可出現(xiàn)不可逆的腎損害和/或出血，且相較于散發(fā)性AML更容易發(fā)生出血、腎功能損害和進(jìn)展等。因此TSC患者腎臟損害的影像學(xué)評估對于疾病的診斷和治療以及治療期間的隨訪至關(guān)重要。但由于該類疾病發(fā)病率低，國內(nèi)尚缺乏對該類疾病的認(rèn)識。盡管近期發(fā)布的TSC-RAML診治專家共識在一定程度上填補(bǔ)了這項空白，但目前仍缺乏針對TSC-RAML診斷和治療等疾病管理方面的影像學(xué)共識。 TSC-RAML的影像學(xué)表現(xiàn)較為復(fù)雜，且可能涉及除腎以外的多個器官、組織，這時需要泌尿科等?？朴跋駥W(xué)醫(yī)生負(fù)責(zé)評估，若由非專科影像學(xué)醫(yī)生報告，應(yīng)盡可能詳細(xì)的報告評估結(jié)果。因此，TSC-RAML的影像學(xué)評估（尤其是治療和隨訪期間）應(yīng)該在影像?？漆t(yī)生和泌尿科等?？漆t(yī)生之間的合作下進(jìn)行。臨床醫(yī)生在開具檢查項目時應(yīng)說明進(jìn)行CT或MRI等檢查的原因。例如，進(jìn)行CT或MRI檢查的原因是患者表現(xiàn)為疼痛、血尿等，此時檢查目的為尋找出血原因。若CT或MRI為常規(guī)復(fù)查，其主要目的為療效評價（接受治療的患者）或評估疾病進(jìn)程（未接受治療的患者）。因此多學(xué)科團(tuán)隊可能是管理該類疾病的最好模式，并在多學(xué)科團(tuán)隊模式下總結(jié)經(jīng)驗，最終達(dá)成影像學(xué)評價共識。 （ 四川大學(xué)華西醫(yī)院泌尿外科 曾浩教授 ） 二、藥物治療篇 1、Recent Advances and Challenges of mTOR Inhibitors Use in the Treatment of Patients with Tuberous Sclerosis Complex; Oxid Med Cell Longev. 2017;2017:9820181.; IF: 4.593 解讀： 本文回顧了TSC這一罕見病的發(fā)病率，新生兒期1：6000，該疾病的發(fā)病率隨年齡減低，6歲以內(nèi) 1：14000，12歲 1：19000，18歲時 1：24000。一般心臟和皮膚表現(xiàn)最早被發(fā)現(xiàn)。TSC的診斷主要依據(jù)“11+6”標(biāo)準(zhǔn)，TSC1/2基因的致病性突變可作為充分證據(jù)診斷該疾病。本文詳盡闡述了mTOR-TSC信號通路的調(diào)控機(jī)制，并說明了TSC1/2突變導(dǎo)致該疾病發(fā)生的致病機(jī)制，值得大家細(xì)細(xì)品味，在今后的研究中，我們除了關(guān)注TSC1基因的突變情況外，更應(yīng)該深入分析其下游幾個關(guān)鍵位點的變化，包括AKT，RHEB，F(xiàn)KBP12等，可能有助于研發(fā)出有效的治療辦法。 文章的重點還是在于詳細(xì)回顧了mTOR抑制劑在該疾病治療中的應(yīng)用，主要分為三個部分： 1.對于雷帕霉素及其類似物的藥物結(jié)構(gòu)及藥理知識進(jìn)行了詳細(xì)的介紹，可以了解到雷帕霉素及其類似物在分子結(jié)構(gòu)上的主要區(qū)別在C40這一區(qū)域的差異，而其核心部分的分子結(jié)構(gòu)完全相同，而正是由于C40區(qū)域的一點兒差別決定了幾個藥物不同的半衰期、生物活性及適用范圍等。表1和表2對四個藥物的區(qū)別進(jìn)行了橫向的比較，有助于讀者了解藥物治療的異同，也對合理使用藥物提供了依據(jù)。 2.介紹了目前可應(yīng)用于TSC治療的兩個藥物西羅莫司和依維莫司，西羅莫司最早于2006年用于治療5例SEGA患者，而針對TSC-AML的臨床研究開始于2008年，該研究納入了25例患者，起始劑量為西羅莫司0.25mg/m2,持續(xù)提高劑量直到血藥濃度維持在10-15ng/ml，結(jié)果顯示經(jīng)過12個月治療，腫瘤體積較基線值縮小53%，但需要注意的是在24個月時腫瘤體積恢復(fù)到基線水平的86%。在另外一項16例患者的的研究中，80%的患者在西羅莫司治療1年后體積縮小超過50%，但停藥后腫瘤會重新增大，24個月時仍有40%的患者獲得PR。主要不良反應(yīng)包括：呼吸道感染、腹瀉、口腔黏膜炎、蛋白尿等。依維莫司是大家更為熟悉的TSC治療藥物，也是唯一具有適應(yīng)癥的藥物，該藥最早在2010年報道了治療SEGA的臨床研究結(jié)果，隨后進(jìn)行的EXIST-1和EXIST-2研究大家都比較熟悉，效果非常顯著。 3.對mTOR抑制劑在TSC治療中存在問題和展望進(jìn)行了描述。盡管這些藥物在治療期間出現(xiàn)了一些不良反應(yīng)，但相比于腫瘤患者和腎移植患者，其發(fā)生率和嚴(yán)重程度明顯減低，主要是因為這類患者只用這一類藥物，而腫瘤和腎移植患者會聯(lián)合其他治療。而對于TSC的治療，我們更看重最低有效劑量，而對于腫瘤患者，我們強(qiáng)調(diào)的是最大可耐受劑量。感染是這類藥物應(yīng)用中被大家最關(guān)注的不良反應(yīng)，尤其是肺部感染，但多項研究顯示其發(fā)生率只有10-20%，多為輕中度，很少因感染而停藥。關(guān)于藥物的選擇，目前還沒有西羅莫司與依維莫司的頭對頭研究，但基于臨床試驗的結(jié)果和良好的安全性，作者更傾向于選擇依維莫司進(jìn)行TSC合并LAM和AML的系統(tǒng)治療，但存在減量、停藥的風(fēng)險。而西羅莫司似乎對TSC合并的皮膚病變有更好的控制，這需要進(jìn)一步的研究證實。 本篇文章對TSC及其藥物治療進(jìn)行了非常詳實的回顧，閱讀之后確實在許多方面收獲頗豐，尤其是發(fā)病機(jī)制、藥物作用機(jī)制以及西羅莫司的臨床應(yīng)用方面都有不少的收獲，也為我們今后的研究工作提出了一些方向性的建議，確實是一篇值得細(xì)細(xì)品味的綜述。當(dāng)然，由于作者是小兒神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)生，所以其內(nèi)容更加偏重小兒患者和神經(jīng)系統(tǒng)問題，對于TSC相關(guān)AML的描述甚少，同時，在藥物治療方面更多的回顧了既往的幾個著名研究，而缺乏真實世界的一些數(shù)據(jù)，這些是這篇文章的不足之處。 當(dāng)前，已經(jīng)有越來越多的中心開展了TSC-AML的藥物治療研究，對于真實世界的數(shù)據(jù)上缺乏回顧性的總結(jié)；另外，以血藥濃度檢測為依據(jù)的個體化治療還需要不斷地完善。而對于西羅莫司與依維莫司在療效與安全性方面的對比觀察，也需要我們的進(jìn)一步探索。TSC是一個伴隨患者一生的疾病，如何將不同專科的治療進(jìn)行有效的整合和銜接，如何實現(xiàn)患者的全程管理與治療則是一個更加意義深遠(yuǎn)課題。 ( 北京301醫(yī)院 泌尿外科 郭剛教授 ) 2、Management of everolimus-associated adverse events in patients with tuberous sclerosis complex: a practical guide；Orphanet J Rare Dis. 2017 Feb 15;12(1):35.； IF: 3.507 解讀： 這是一篇關(guān)于依維莫司治療TSC相關(guān)不良反應(yīng)處理的指導(dǎo)性文章，主要針對那些既往缺乏依維莫司用藥經(jīng)驗的臨床醫(yī)生，是一篇關(guān)于不良反應(yīng)管理的實用指南。文章先對TSC疾病基礎(chǔ)知識以及藥物治療進(jìn)行了簡要回顧，列舉了EXIST1、2、3的研究數(shù)據(jù)，其中在EXIST3研究中報道聯(lián)合應(yīng)用1至3種抗癲癇藥物的患者，其療效顯著提高，這一結(jié)果值得關(guān)注。 文章主體在于依維莫司的安全性與不良反應(yīng)處理。EXIST1研究中，不良反應(yīng)的發(fā)生率在依維莫司組和對照組分別是96%對90%，而在EXIST1和2研究中，大部分不良反應(yīng)是1-2級，3-4級不良反應(yīng)的發(fā)生率在EXIST1中是治療組33%、對照組23%，兩個臨床研究中出現(xiàn)的不良反應(yīng)列在表1中，沒有出現(xiàn)治療相關(guān)的死亡病例。文中還單獨介紹了婦科相關(guān)不良反應(yīng)主要是閉經(jīng)（24.1%）和月經(jīng)失調(diào)（17%），多為1-2級，不需要停藥等處理，同時依維莫司不會影響月經(jīng)初潮的時間。EXIST1研究中，依維莫司的應(yīng)用不會影響18歲以下青少年及兒童的發(fā)育指數(shù)。EXIST2研究中，用藥期間GFR保持穩(wěn)定，治療組腎臟相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生率低于對照組，沒有患者出現(xiàn)錯構(gòu)瘤破裂出血。 在合理用藥方面，依維莫司分為普通片劑和分散片兩種劑型，各國不同。對于不能口服片劑的患者，依維莫司片劑可以在7分鐘內(nèi)溶解于30ml水中，方便服用，而分散片溶解更快。在臨床研究中，依維莫司治療TSC-AML的起始劑量為10mg/d，而劑量減低或暫時停藥似乎并不影響治療效果。臨床實踐中，許多醫(yī)生采用5mg/d作為起始劑量，根據(jù)療效及不良反應(yīng)進(jìn)行劑量增減，建議維持血藥濃度在5-15ng/ml，有些患者在3ng/ml的血藥濃度仍然看到效果，因此專家建議只要獲得了好的療效，藥物增量并不是必須的。對于SEGS患者，建議其實用藥劑量為4.5mg/m2/d，對于1-3歲患者可為7mg/m2/d。依維莫司沒有批準(zhǔn)用于兒童TSC-AML的治療，但NHS發(fā)現(xiàn)其是有效的，該藥在兒童非適應(yīng)癥患者中的應(yīng)用可依據(jù)SEGA治療的劑量。 依維莫司的用藥前準(zhǔn)備是一個我們?nèi)菀缀鲆暤膯栴}，患者在服用依維莫司之前需要檢查血常規(guī)、血生化等，注意肝腎功能和血糖，同時注意既往感染病史（肺炎、肝炎、HIV、結(jié)核等），因為藥物的應(yīng)用有導(dǎo)致病毒重新活化的風(fēng)險。伴有LAM的患者需進(jìn)行肺部CT、肺功能、換氣功能檢查。需要向患者告知依維莫司治療期間可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)情況。育齡患者需要提醒其在用藥期間避免懷孕。目前關(guān)于兒童使用依維莫司的報道甚少，西羅莫司的研究似乎藥物治療不會對兒童的生長發(fā)育帶來影響，但因為存在發(fā)生高脂血癥的顧慮，所以沒有推薦依維莫司在兒童患者中的使用。 依維莫司常見的不良反應(yīng)包括：胃炎、鼻咽炎、頭痛、咳嗽、痤瘡樣皮膚改變、高膽固醇血癥等，表1列出了EXIST1和EXIST2研究中發(fā)生率超過10%的不良反應(yīng)，表2列出了不良反應(yīng)的分級標(biāo)準(zhǔn)（CTCAE）。處理原則是對于1級不良反應(yīng)不需要劑量調(diào)整，對于2-3級不良反應(yīng)可以考慮減低劑量或者暫時停藥，直到不良反應(yīng)將為1級，一般建議停藥3-14天。合理的減量和暫時停藥有利于患者對依維莫司的長期使用。表3中詳細(xì)說明了不同不良反應(yīng)劑量調(diào)整的實施細(xì)則，大家可以參考。文章又分別詳細(xì)說明了非感染性肺炎、免疫抑制引發(fā)的感染、胃炎、皮疹、代謝異常、血液學(xué)毒性、腎臟不良反應(yīng)及蛋白尿等診斷及處理原則。 依維莫司是細(xì)胞色素P450 3A4(CYP3A4)的底物，也是P-糖蛋白的抑制劑，因此，其血藥濃度容易受到CYP3A5及P-糖蛋白相關(guān)產(chǎn)物的影響。表4列出了常見的可能與依維莫司出現(xiàn)相互作用的藥物以及同時用藥的注意事項。對于超過65歲的患者使用依維莫司，即使合并腎功能不全，也不需要進(jìn)行劑量調(diào)整。對于合并肝功能不全的TSC-AML患者，需要依據(jù)Child-Pugh分級標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行劑量調(diào)整。對于成年SEGA合并肝功能不全時同樣需要劑量調(diào)整。不建議對小于18歲的SEGA合并肝功能不全患者使用依維莫司。表5列出了不同情況下劑量調(diào)整的的方法。 血藥濃度監(jiān)測是另外一個值得注意的問題，對于小于3歲的SEGA患者，藥物治療1周后應(yīng)進(jìn)行血藥濃度檢測，對于大于3歲的患者應(yīng)該在用藥2周后進(jìn)行檢測。藥物濃度穩(wěn)定后建議每6個月復(fù)查一次。對于TSC-AML患者的血藥濃度個體化差異很大，EXIST2研究中峰值在7.63-9.37ng/ml之間。另一項研究中，患者接受5mg或者10mg劑量，起始血藥濃度在4.57-13.1ng/ml之間。盡管差異很大，但對于需要調(diào)整劑量或者合用CYp3A5相關(guān)藥物時，血藥濃度監(jiān)測還是必要的。依維莫司對于生育的影響也是一個重要問題，建議育齡女性患者避免受孕，作者建議停藥超過2周后可結(jié)束避孕措施，男性不需要停藥，如果受孕失敗可以考慮停藥。 綜上所述，盡管依維莫司引起的不良反應(yīng)輕度為主，可以通過減量、停藥和對癥處理得到緩解，但是我們還是應(yīng)該認(rèn)真掌握不良反應(yīng)的處理原則，做好患者管理，使患者能夠堅持用藥從而得到更大的臨床獲益，對患者的早期教育至關(guān)重要。這是一篇非常經(jīng)典的關(guān)于藥物不良反應(yīng)管理的指導(dǎo)性文章，文中的圖表簡明實用，非常適合臨床醫(yī)生和患者的學(xué)習(xí)。當(dāng)前，越來越多的中心開始應(yīng)用依維莫司治療TSC，大家更多的關(guān)注了藥物的療效，而對于不良反應(yīng)的管理關(guān)注不夠。TSC患者往往需要長期用藥，更好的管理有助于患者的持續(xù)用藥和更好的臨床效果。而更加優(yōu)化的給藥方案與療效與安全性的相關(guān)性、不良反應(yīng)與療效的相關(guān)性等問題都需要進(jìn)一步研究。 ( 北京301醫(yī)院 泌尿外科 郭剛教授 ) 三、非藥物治療篇 1、Outcomes of angioembolization and nephrectomy for renal angiomyolipoma associated with tuberous sclerosis complex: a real-world US national study；Curr Med Res Opin. 2017 May;33(5):821-827；IF: 2.757 摘要： 目的：根據(jù)美國國家健康數(shù)據(jù)庫，分析結(jié)節(jié)性硬化癥（TSC）相關(guān)的腎血管平滑肌脂肪瘤（AML）的臨床治療療效。 方法：回顧性隊列研究2000至2011年間分別接受腎栓塞或腎切除術(shù)（部分或全部）兩組TSC患者，根據(jù)診斷代碼，分別估計10個血管平滑肌脂肪瘤相關(guān)條件和50個栓塞或腎切除術(shù)相關(guān)條件的患病率分別為基線前和基線后，并以重復(fù)測量的方式對這些比率進(jìn)行跨年和跨期比較。 結(jié)果：栓塞組（n＝4280）和腎切除術(shù)組（n＝3842）平均基線年齡分別為50.7歲和51.7歲，其中男性52.5%例，男性51.3%例。介入治療后，栓塞組顯著性（P＜0.05）降低血尿（27.7%）腹膜后出血（8.4%）和腹部腫塊（6.9%），但是增加高血壓發(fā)生率（15.5%）、腎臟腫塊或腎、輸尿管非特異性功能失調(diào)（13.8%）、貧血（5.1%）和腎功能不全（3.3%）。同樣，腎切除術(shù)組的統(tǒng)計顯著減少肉眼血尿（30.6%），脅痛（7.5%）和腹部腫塊（6.4%），但是增加高血壓（11.9%）、腎功能不全（10.4%）和貧血（7.6%）的發(fā)生率。術(shù)后兩年內(nèi)并發(fā)癥，栓塞增加腎腫塊或未明確的腎臟/輸尿管疾病（13.9%）、其他腎臟和輸尿管疾病（3.4%）、非急性腎功能不全（3.1%）、腰痛（3.7%）、腎功能不全（3.2%）等相關(guān)并發(fā)癥（均P＜0.05）。腎切除與術(shù)后腸梗阻（5.3%）、疼痛和頭痛（4.8%）、麻痹性腸梗阻（3.6%）等相關(guān)（P＜0.05）。 結(jié)論：盡管栓塞和腎切除術(shù)會增加某些相關(guān)疾病的風(fēng)險,但都是AML的有效治療方法。此外，栓塞對總血尿、腹膜后出血和腹部腫塊的影響可能在一年后消退。 簡評： 這是一篇回顧性分析研究，入組美國國家保險覆蓋的病人，但是一些自費的治療未包括在內(nèi)。不能夠完全代表真實世界的情況。同時這些醫(yī)院的治療存在差異，治療的意向性偏差不能忽略。本文主要比較局限性治療的兩種方式，缺乏系統(tǒng)治療及其他治療方法的數(shù)據(jù)。有幾點值得我們思考 1.作為非惡性腫瘤的疾病，TSC-AML的治療需要考慮到治療相關(guān)的并發(fā)癥，如高血壓，腎功能不全，代謝性疾病的發(fā)生。 2.作為慢性病，我們需要考慮治療后一年，兩年甚至長期的相關(guān)疾病的復(fù)發(fā)率，后續(xù)治療的可行性等諸多因素。 3.TSC-AML目前治療需要系統(tǒng)性治療，局部治療是治療的一部分。 4.術(shù)后兩年內(nèi)反彈率較高，腫瘤血尿、腹膜后出血和腹部腫塊的發(fā)生率可能增加。從我們中心的數(shù)據(jù)表明，栓塞后應(yīng)用系統(tǒng)治療療效較初始治療有差異，因此如何確定治療優(yōu)先順序及流程，需要大規(guī)模樣本薈萃分析 5.文中栓塞組，治療后一年內(nèi)有一半的人群接受手術(shù)治療，可能與腫瘤多發(fā)，栓塞技術(shù)有關(guān)，也可能和腫瘤的特異性有關(guān)。因此何種病人適合栓塞，值得商榷。 ( 復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 泌尿外科 施國海教授 ) 2、Patterns of Disease Monitoring and Treatment Among Patients With Tuberous Sclerosis Complex-related Angiomyolipomas；Urology. 2017 Jun;104:110-114.； IF:2.309 摘要： 美國TSC聯(lián)盟對其數(shù)據(jù)庫中合并TSC-AML患者的隨訪和診療資料進(jìn)行了系統(tǒng)分析，共納入2006-2013年期間621名TSC-AML患者，TSC診斷中位年齡<1歲，AML診斷的中位年齡9.8歲。84%患者在確診TSC-AML后進(jìn)行了密切監(jiān)測隨訪，完成每年1年至少一次的影像學(xué)隨訪。影像學(xué)檢查中MRI、超聲、CT分別占65%、62%和41%。常見的治療方式包括血管栓塞（10%）、mTOR抑制劑藥物治療（15%）和腎切除手術(shù)（6%）。腎切除率隨著時間推移而下降，2011-2012期間沒有腎切除，并且71例患者一線接受mTOR抑制劑治療后，后續(xù)還未有手術(shù)報道。 簡評： 本文首次對合并TSC-AML患者的監(jiān)測隨訪和治療模式進(jìn)行系統(tǒng)總結(jié)分析。2000年以前，超聲是TSC-AML的主要監(jiān)測手段，而2000年以后，由于其對乏脂肪TSC-AML診斷的準(zhǔn)確性，MRI逐漸成為TSC-AML的首選影像學(xué)監(jiān)測手段。并在2013年被指南所推薦。但MRI檢查費用相對昂貴，在中國國內(nèi)TSC患者的常規(guī)隨訪中是否適用值得我們思考，在對部分診斷不明確的乏脂肪TSC-AML患者的診斷中可能MRI更具臨床實用性。 隨著對TSC發(fā)病分子機(jī)制的深入研究，針對病因?qū)W的治療藥物問世使TSC-AML患者的治療模式發(fā)生了顯著變化。2005年起，以依維莫司為代表的mTOR抑制劑成為TSC-AML主要治療手段，接受侵襲性手術(shù)治療的患者比例則顯著減低。接受栓塞介入治療的患者中，高達(dá)48%的患者接受了二次栓塞或后續(xù)手術(shù)治療。而接受依維莫司治療的患者均未接受后續(xù)治療。TSC-AML的臨床治療目的有二，其一，由于其可能發(fā)生的致命性出血，預(yù)防或控制自發(fā)破裂導(dǎo)致的出血尤為重要；其二，進(jìn)行性長大的瘤體或腫瘤破裂導(dǎo)致的丟腎可能嚴(yán)重影響腎功能，因此保護(hù)腎功能同樣關(guān)鍵。以依維莫司為代表的mTOR抑制劑通過縮小瘤體實現(xiàn)了降低破裂風(fēng)險和保護(hù)腎功能的治療目的，可謂“一箭雙雕”。 隨著國內(nèi)臨床醫(yī)師對TSC-AML的認(rèn)識和診斷，針對性的藥物治療應(yīng)該成為大多數(shù)TSC-AML患者的主要治療方式。但不能忽視的是，藥物治療的長療程和相關(guān)的毒性反應(yīng)給TSC-AML患者帶來的負(fù)面影響。通過對接受治療的患者數(shù)據(jù)的總結(jié)分析，制定臨床用藥和停藥標(biāo)準(zhǔn)，實現(xiàn)藥物間歇式治療可能是最終平衡疾病控制和毒副作用管理的優(yōu)化方式。 ( 四川大學(xué)華西醫(yī)院泌尿外科 曾浩教授 ) 四、兒童、青少年TSC-AML篇 1、Pediatric Renal Angiomyolipomas in Tuberous Sclerosis Complex；J Urol. 2017 Feb;197(2):500-506；IF: 5.157 摘要： 目的：結(jié)節(jié)性硬化癥（TSC）是一種以全身多器官錯構(gòu)瘤病為特征的基因遺傳性疾病，將近80%的患者在一生中至少可出現(xiàn)1個腎錯構(gòu)瘤。本研究通過描述小兒TSC患者中AML的發(fā)生率和自然病程，并分析腫瘤生長的特點，確定腎臟檢查的合適間隔，旨在提高對TSC相關(guān)AML的管理、隨訪和治療。 方法：回顧性研究2004-2014年的TSC患者，入組標(biāo)準(zhǔn)為具有臨床或者基因診斷的TSC患者，并且同時進(jìn)行過1次腎臟影像學(xué)檢查。 結(jié)果：總共145患者納入分析，中位年齡14歲（0-28歲），AML的總發(fā)生率為50.3%，首次發(fā)現(xiàn)AML的中位年齡為11歲（2-26歲）。AML中位生長速度，根據(jù)年齡分層后，0-6歲（0mm/年），7-11歲（0.9mm/年），12-16歲（2.5mm/年），大于17歲（1.8mm/年）。根據(jù)AML腫瘤大小分層，0.6-0.9cm（0.1mm/年），1-1.9cm（1.8mm/年），2-2.9（4.3mm/年）。35例患者（24.1%）接受mTOR抑制劑治療，8例患者總共13次手術(shù)干預(yù)，其中有2例術(shù)前接受mTOR抑制劑治療。接受手術(shù)的中位年齡和腫瘤大小為18歲和5cm。 結(jié)論：小兒TSC-AML的生長是迅速且無法預(yù)測的。我們建議每年進(jìn)行腎臟彩超檢測，對于具有快速生長風(fēng)險和潛在遠(yuǎn)期干預(yù)的患者（年齡＞11歲或者AML＞2cm）推薦MRI隨訪檢測。 簡評： 本研究的亮點：對于TSC型AML的自然病程及生長速度的研究甚少，145例TSC患者( 男76例，女69例) 首次腎臟影像學(xué)檢測的平均患者年齡為14歲，腎臟彩超是最常規(guī)的首次影像學(xué)檢查。AML的總的發(fā)生率為50.3%, 首診AML的中位年齡為11歲（2-26）。首次檢測AML的大小中位數(shù)為0.7cm（0.5-6.7cm）。年齡越大，AML的發(fā)生率越高?？梢?，不管早期檢測腎影像學(xué)未提示腎臟病變，仍需定期檢測。 AML的增長速度與腫瘤的大小和患者年齡有關(guān)，腫瘤越大，年齡越大，AML的增長速度越快。這對于指導(dǎo)腎臟定期隨訪具有指導(dǎo)意義，表明對于處于慢性增長期的AML可能間隔時間更長。 7例接受腎臟病理檢查的AML，4例為典型AML，2例為e-AML,1例為RCC。其中RCC的患者早期有血尿及右側(cè)腰痛，具有TSC家族史。該RCC患者為V期慢性腎臟疾病，后期該患者進(jìn)展為終末腎衰竭，需要透析及腎移植治療。 24.1%的患者接受mTOR抑制劑治療，8例接受手術(shù)治療的AML患者中有2例后期需要進(jìn)行mTOR抑制劑治療。接受手術(shù)治療（共13次）的患者平均年齡為18歲（9-28），其中6次為動脈栓塞，3次為腎部分切，1次為腎全切，1次為腎臟活檢，2次為腎活檢和動脈栓塞同時進(jìn)行。接受手術(shù)處理的AML平均大小為5cm（3-9）。 腎臟病變是TSC患者的常見器官病變。AML是TSC相關(guān)腎臟病變中常見的病變之一, AML可逐漸增大，大于4cm的腫物具有更高的自發(fā)性破裂風(fēng)險。不斷增大的AML可進(jìn)行保留腎功能的干預(yù)，包括超選擇性腎動脈栓塞，腎部分切除術(shù)或者mTOR抑制劑治療。因腎錯構(gòu)瘤具有雙腎、多發(fā)等特點，為了更好的保留腎單位，腎臟全切術(shù)是需要盡量避免的。 本研究缺點：評估AML的大小及生長速度未有統(tǒng)一的影像學(xué)方法，影像學(xué)檢測并非單一影像學(xué)者。另本研究為回顧性研究，存在固然的局限性。 ( 中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院泌尿外科 陳羽教授 ) 2、Early manifestations of renal disease in patients with tuberous sclerosis complex；Int J Nephrol Renovasc Dis. 2017 May 2;10:91-95.； IF:無 摘要： 背景：結(jié)節(jié)性硬化癥（TSC）是一種全身系統(tǒng)性疾病，腎臟病變是其中非常常見的器官病變之一，發(fā)病率及致病率位列第二，常見的腎臟病變包括腎囊腫、腎血管平滑肌脂肪瘤(AML)、乏脂肪病變和惡性腫瘤等。腎臟病變可始發(fā)于嬰幼兒時期，并常最終導(dǎo)致慢性腎功能不全。目前，在TSC患者中，對慢性腎功能不全的早期可控危險因素的發(fā)生率的了解尚欠缺。比如蛋白尿、高血壓或者輕微的腎小球濾過率的下降等與早期慢性腎功能不全相對應(yīng)的臨床表現(xiàn)。另外，TSC基因型與慢性腎功能不全的早期臨床表現(xiàn)的關(guān)系尚未研究探討。 方法：回顧性分析研究84名青少年TSC患者。評估高血壓、腎功能不全和蛋白尿的發(fā)生率與基因-表型的相關(guān)性。 結(jié)果：青少年的TSC患者中，與Tsc1基因突變的患者相比，存在Tsc2基因突變的患者出現(xiàn)腎病變、高血壓（36% VS 14%）、腎功能下降的比例明顯升高。 結(jié)論：在評估腎小球濾過率及血壓的基礎(chǔ)上，我們的研究印證了Tsc2基因突變的TSC患者與早期腎臟病變相關(guān)的假設(shè)。因此，對于TSC迫切需要腎臟病學(xué)者及神經(jīng)科學(xué)者提高對小兒TSC患者的早期腎臟疾病的篩查和管理。 簡評： TSC是常染色體遺傳性疾病，腎臟疾患是其中受影響的重要器官之一。在嬰幼兒時期就可出現(xiàn)相關(guān)的腎臟疾患，隨著年齡的增長，腎臟病變逐漸增大，壓迫正常的腎臟組織，最終導(dǎo)致高血壓和慢性腎功能不全的出現(xiàn)。 TSC的發(fā)病與常染色體上的Tsc1和Tsc2基因突變有關(guān)，臨床上符合TSC診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者中約60%-89%可檢測到Tsc基因突變，其中約50%為Tsc2基因突變，17%為Tsc1基因突變。Tsc2基因突變的患者具有更顯著的臨床表現(xiàn)的趨勢，其中就包括腎臟相關(guān)表現(xiàn)。Tsc2基因與多囊腎相關(guān)基因PKD1相鄰，相鄰基因缺失可導(dǎo)致相關(guān)的腎臟病變合并出現(xiàn)。 本研究的亮點：研究不同基因突變類型的患者的早期腎功能不全指標(biāo)的差異，結(jié)果發(fā)現(xiàn)Tsc2基因突變的患者的合并腎臟疾病的比例高于Tsc1基因突變的患者（68% vs 50%）。高血壓方面，Tsc1基因突變型僅1例（1/7），Tsc2型者為8例（8/22）。而且，Tsc1基因突變型中出現(xiàn)高血壓的患者并無腎臟病變，而Tsc2型中8例高血壓的患者僅1例不存在腎臟病變，可見Tsc2基因型很可能因出現(xiàn)相關(guān)腎臟病變而導(dǎo)致高血壓的產(chǎn)生。在蛋白尿的研究比較中，兩者間出現(xiàn)蛋白尿的幾率并不存在明顯差異。7例Tsc1基因突變型患者中6例具有血肌酐數(shù)據(jù)，其eGFR均≥90ml/min/1.73 m2。而22例TSC2基因突變型患者中僅15例具有血肌酐等數(shù)據(jù)，15例患者中有3例存在eGFR下降。目前，指南雖然有提出對患者血壓的監(jiān)測，但現(xiàn)實中對小孩血壓的監(jiān)測并未真正重視，在eGFR的評估中亦存在缺陷。另外，蛋白尿作為腎功能早期損傷的指標(biāo)值得作為評估早期腎功能損傷的指標(biāo)，列出患者隨訪檢查。 本研究的局限性：本次研究為回顧性研究，其研究例數(shù)較少，總共篩選病例84例，僅僅有35例入組。因此，多中心、前瞻性的研究值得進(jìn)一步研究探討相關(guān)早期的腎功能損傷指標(biāo)在評估TSC患者中的價值。 ( 中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院泌尿外科 陳羽教授 ) 五、基礎(chǔ)研究篇 1、New developments in the genetics and pathogenesis of tumours in tuberous sclerosis complex；J Pathol. 2017 Jan;241(2):219-225.; IF: 6.894 主要內(nèi)容： 本文介紹了過去五年來應(yīng)用二代測序的方法研究結(jié)節(jié)性硬化癥（TSC）相關(guān)腫瘤的遺傳學(xué)和發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展，分別從遺傳學(xué)、血管纖維瘤、血管平滑肌脂肪瘤、腎癌、淋巴管肌瘤病這五方面介紹了最近幾年的一些研究進(jìn)展。 1.遺傳學(xué)方面：提出TSC3的假設(shè)，可能無法通過常規(guī)篩查方法檢測到的基因內(nèi)突變。第二代測序的應(yīng)用使得TSC的基因型逐漸被認(rèn)識，并不斷有新的基因位點突變被報道。文章中還提到家族性TSC，有些可能并無基因突變，以此推理TSC3存在的可能。 2. 血管纖維瘤方面：是TSC皮膚病變中的一種主要臨床表現(xiàn)。文章中提到了發(fā)病機(jī)理可能與“二次打擊突變”學(xué)說有關(guān)，89%的二次打擊突變都是小的插入、缺失或點突變。目前的研究結(jié)果首次證實陽光照射是面部血管纖維瘤的遺傳發(fā)病機(jī)制的起始原因。 3. 血管平滑肌脂肪瘤：目前的研究結(jié)論并不明確，也提到了“二次打擊”說法，目前研究結(jié)果提示TSC1/2的缺失是血管平滑肌脂肪瘤的發(fā)生及進(jìn)展的主要原因。最近的幾篇論文都提到了血管平滑肌脂肪瘤的起源基于細(xì)胞和標(biāo)記的多樣性，提出了多種起源：神經(jīng)嵴祖細(xì)胞、腎周細(xì)胞和最近的淋巴內(nèi)皮細(xì)胞（LECs）。近期的研究數(shù)據(jù)提示，AMLs可能是由TSC丟失和隨后的mTORC1超激活引起的淋巴內(nèi)皮細(xì)胞“重新編碼”導(dǎo)致。 4. 腎癌：近期的研究顯示TSC相關(guān)腎癌是腎癌的一個獨特的亞型，具有表型多樣性和形態(tài)學(xué)異質(zhì)性。腎癌的常規(guī)組織病理學(xué)分類方法有時難以描述，也許基因?qū)W的分類方法會更加適合。傳統(tǒng)的影像學(xué)檢測有時候難以區(qū)分TSC相關(guān)腎癌和脂肪成分少的血管平滑肌脂肪瘤，建議穿刺活檢以避免不必要的手術(shù)。通過二代測序?qū)SC相關(guān)腎癌患者的分析表明，TSC相關(guān)腎癌是二次打擊事件導(dǎo)致的TSC2雙等位基因的失活導(dǎo)致，TSC患者是否發(fā)生腎癌的機(jī)制未知，迄今為止沒有發(fā)現(xiàn)包括VHL在內(nèi)的腎癌相關(guān)信號通路的基因突變。雖然腎癌在TSC中并不常見，但有些患者會發(fā)展為雙側(cè)多發(fā)腎癌。額外的環(huán)境、遺傳、表觀遺傳和代謝因素在TSC的發(fā)病機(jī)制有可能聯(lián)合作用，這可能對TSC相關(guān)腎癌和腎癌的治療具有一定的提示。 5. 淋巴管肌瘤?。↙AM）：是TSC肺部的主要臨床表現(xiàn)，女性多于男性，5%-10%的 TSC女性患者會出現(xiàn)有癥狀的LAM，其特征是呼吸急促、疲勞、胸痛，并可能導(dǎo)致呼吸衰竭。LAM在絕經(jīng)前女性中的進(jìn)展比絕經(jīng)后女性要快，并且有報道稱，懷孕期間的癥狀會惡化。有研究顯示LAM細(xì)胞表達(dá)雌激素受體和孕激素受體, 表明LAM的進(jìn)展和/或發(fā)展可能依賴于這些雌性激素。多灶性微粉性肺細(xì)胞增生（MMPH），另一種TSC的肺表現(xiàn)，在男性和女性中都可能發(fā)生，而且通常是無癥狀的。MMPH有多個彌漫性肺結(jié)節(jié)，病理顯示肺泡型II型細(xì)胞增殖MMPH。TSC中MMPH的總體發(fā)病率并沒有很好的定義，目前還不清楚MMPH的發(fā)病機(jī)制是否和TSC1/TSC2的體細(xì)胞失活作用有關(guān)。最近的研究進(jìn)展提到除血液外，還從LAM病患者的尿、乳糜和支氣管肺泡灌洗液（BALF）中分離出循環(huán)LAM細(xì)胞。研究表明，可能存在另一種遺傳機(jī)制導(dǎo)致散發(fā)性LAM，這可能有助于解釋為什么一些散發(fā)的LAM病患者在治療mTORC1抑制劑西羅莫司/雷帕霉素的過程中持續(xù)的肺功能下降，而大多數(shù)患者對雷帕霉素的反應(yīng)是有反應(yīng)的。 簡評： 近幾年TSC的臨床研究進(jìn)展迅速，有效的治療（mTOR C1抑制）現(xiàn)在可以減少SEGAs，血管纖維瘤和血管平滑肌脂肪瘤的大小，延遲LAM中的肺功能喪失。然而在TSC-AML的治療中許多關(guān)鍵問題仍未得到解答。1. 在TSC中，包括LAM和血管平滑肌脂肪瘤在內(nèi)的腫瘤起源細(xì)胞是什么？2. 在包括MMPH和腎囊腫在內(nèi)的所有TSC腫瘤中，基因的“二次打擊”真的存在嗎？ 3. 考慮到血管平滑肌脂肪瘤的基因突變數(shù)量似乎極低，但這些腫瘤可以長到很大，是否還有其他的病因無法被外顯子組分析發(fā)現(xiàn)，例如表觀遺傳改變或小RNA改變，參與腫瘤的起始和/或進(jìn)展？ 4. 哪些通路和機(jī)制在所有腫瘤中具有共性，哪些是器官特異性的？ ( 西 泌尿外科 武國軍教授 ) 2、Assessment of Tuberous Sclerosis Complex Associated With Renal Lesions by Targeted Next-generation Sequencing in Mainland China；Urology. 2017 Mar;101:170.e1-170.e7 ; IF:2.309 主要內(nèi)容： 此研究分析了中國43例有腎臟病變的TSC患者的基因型和表型的相關(guān)性。通過目標(biāo)序列捕獲二代測序技術(shù)檢驗了43例有腎臟病變（39例AML，3例腎囊腫和1例腎癌）的TSC患者的TSCl和TSC2基因，41例檢測到至少一處的TSC1或TSC2基因突變，包括30種不同類型的突變，14種核苷酸的改變?yōu)槭状伟l(fā)現(xiàn)，擴(kuò)大了導(dǎo)致TSC的TSC1和TSC2基因突變譜。同時對比了TSC2突變患者與非TSC2突變患者的臨床資料。患者特點：年齡在10～48歲，中位年齡為30歲，平均年齡28.26歲。53%的患者無家族史（13名女性和10名男性），而20名患者有家族病史。TSC2突變組與非TSC2突變組一般情況均無差異。得出了以下結(jié)論： 1.與以往報道相似的：①中國患者中TSC2基因突變的比例明顯大于TSC1突變（34/7≈4.86:1），與歐美研究數(shù)據(jù)接近；②TSC2基因突變患者更易出現(xiàn)色素脫失斑（70％ vs 22％，P =0 .001）及牙釉質(zhì)點狀凹陷（91％ vs 44％，P =0 .001）；③TSC2基因突變患者與非TSC2基因突變患者相比，AML平均直徑更大（8.53 cm vs 4.35 cm，P = 0.036）。75%的TSC2基因突變患者AML最大直徑≥4 cm，而在非TSC2基因突變患者中只有29%；④TSC1或TSC2基因具有大的缺失和框移突變的患者與其他種類突變的患者相比AML直徑更大（11.15±5.99cm vs 5.44±2.90cm，P = .0022）；⑤無義突變（33.33％）、框移突變（30％）和錯義突變（16.67％）是3種出現(xiàn)頻率較高的突變。 2.與以往報道有差異或以往報道未提及的：①大的缺失突變在此次研究中并不罕見，有時會導(dǎo)致腎癌；②突變檢出率（95.3％）較歐美、日本等其他地區(qū)高；③TSC2基因突變與非TSC2基因突變的患者腎囊性病變發(fā)生率類似（6％ vs 11％，P =0 .58）。 3.可能有差異，但需要進(jìn)一步研究來證實或否定：①TSC2基因突變相比非TSC2基因突變的患者較年輕而且女性比例較高；②一些TSC的皮膚病表現(xiàn)，如血管纖維瘤、頭部纖維斑塊、指（趾）甲纖維瘤和鯊魚皮斑，在TSC2基因突變的患者出現(xiàn)的頻率更高；③TSC患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變，如腦皮質(zhì)發(fā)育不良、室管膜下結(jié)節(jié)和室管膜下巨細(xì)胞星形細(xì)胞瘤在TSC2基因突變的患者中出現(xiàn)的頻率較高；④TSC2基因突變患者肺淋巴管肌瘤病的發(fā)生率較高。 4.目標(biāo)序列捕獲二代測序技術(shù)相比傳統(tǒng)基因檢測方法在TSC的基因診斷中有明顯的優(yōu)勢，但因價格問題目前較難在我國廣泛應(yīng)用。 ( 西 泌尿外科 武國軍教授 ) 簡評： 根據(jù)此研究及以往關(guān)于TSC-AML的報道，給到的思考和啟示是： 1.應(yīng)盡可能對今后遇到的疑似病例或以前用傳統(tǒng)基因檢測方法未檢測出突變的病例在經(jīng)濟(jì)條件允許的情況下進(jìn)行目標(biāo)序列捕獲二代測序檢測，以提高臨床診斷的準(zhǔn)確性，并擴(kuò)大TSC的基因突變譜。 2.應(yīng)將TSC-AML患者分為2類：TSC2基因突變和非TSC2基因突變，前者的臨床癥狀更重，出現(xiàn)腎臟相關(guān)的并發(fā)癥幾率更高，需要臨床醫(yī)生密切隨訪及盡早積極治療。 3.迫切需要關(guān)于TSC-AML的大型多中心的前瞻性研究，來進(jìn)一步了解我國TSC-AML患者的基因型與表型。 ( 西 泌尿外科 武國軍教授 ) 3、Novel TSC1 and TSC2 gene mutations in Chinese patients with tuberous sclerosis complex.；Clin Neurol Neurosurg. 2017 Mar;154:104-108； IF:無 主要內(nèi)容： 此研究對11名無血緣關(guān)系的中國TSC患者及其家屬通過PCR擴(kuò)增法進(jìn)行TSC1和TSC2基因的檢測。調(diào)查了上述患者的臨床病史與家族史。另外招募105名沒有TSC病史與家族史的志愿者做了同樣的檢測作為對照。 患者特點：11名患者診斷時年齡介于5個月至15歲（中位年齡2歲）。所有患者都因癲癇和/或皮膚病變被懷疑為TSC，它們都符合國際結(jié)節(jié)性硬化癥共識小組修訂的診斷標(biāo)準(zhǔn)。所有患者都有特定的皮膚表現(xiàn)，其中10例表現(xiàn)為面部和身體的多發(fā)色素脫失斑，1例為多發(fā)的面部血管纖維瘤。癲癇 10例，首次出現(xiàn)癲癇癥狀的年齡在1個月到3歲不等，均發(fā)現(xiàn)了皮質(zhì)結(jié)節(jié)和/或室管膜下結(jié)節(jié)（SEN）。2名患者有智力障礙。癲癇和/或皮膚病變出現(xiàn)率均為90.9%，與以往報道大致符合（80％～90％）。 2名年齡分別為5個月和3歲的患者發(fā)現(xiàn)多發(fā)心臟橫紋肌瘤。11名患者中10名無家族史（90.9%），1名患者家族史無法確定，高于以往報道（60％-70％），可能因量本數(shù)量過少。 基因檢測特點：11例患者中1例患者發(fā)生TSC1基因突變，10例患者發(fā)生11個不同TSC2基因突變。其中5個TSC2和1個TSC1基因突變是以往文獻(xiàn)未報道的，研究擴(kuò)大了引起TSC的TSC1和TSC2基因突變譜，并分析了2種新發(fā)現(xiàn)的突變在基因表達(dá)過程中引起TSC發(fā)病的原因。1例患者有2處TSC2基因突變，但癥狀并沒有比1處突變患者重。與其他報道類似的發(fā)現(xiàn)：1.錯義/無義突變是最普遍的基因缺陷（64％）；2.TSC2基因突變類型不同的患者臨床表現(xiàn)相似，TSC2基因突變類型與特異性臨床特征無相關(guān)性；3.TSC的基因型高度異源，沒有發(fā)現(xiàn)常見的TSC2突變。 簡評： 這篇研究給到的思考和啟示：TSC的首發(fā)表現(xiàn)主要為皮膚和神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，應(yīng)加強(qiáng)這兩方面的認(rèn)識，提高TSC的早期診斷；心臟橫紋肌瘤對產(chǎn)前檢查與遺傳咨詢的意義較大，出生后對患者的影響較?。环e極隨訪年齡較小的TSC患者，了解其今后是否會發(fā)展為TSC-AML及腎臟病變發(fā)展的特點；從基因表達(dá)的水平上更加深入認(rèn)識TSC的發(fā)病機(jī)制，并將不同的基因突變歸類于蛋白質(zhì)功能的改變。 ( 西 泌尿外科 武國軍教授 )  本期簡評特別感謝以下參與者： 復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 泌尿外科 施國海教授 北京301醫(yī)院 泌尿外科 郭剛 教授 四川大學(xué)華西醫(yī)院 泌尿外科 曾浩 教授 西 泌尿外科 武國軍 教授 中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院 泌尿外科 陳羽教授 諾華醫(yī)學(xué)部
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