期 刊 名： JCI Insight, IF=6.01

研究對(duì)象：癌細(xì)胞線(xiàn)粒體

技術(shù)平臺(tái)：XploreMET? 非靶向代謝組學(xué)、流式細(xì)胞技術(shù)等

合作單位：浙江大學(xué)附屬第二醫(yī)院、浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬邵逸夫醫(yī)院

發(fā)表時(shí)間：2019.02

摘    要：擬素化修飾的異?；罨湍芰看x紊亂在許多類(lèi)型的癌細(xì)胞中都很常見(jiàn)。擬素化修飾如何影響細(xì)胞代謝仍未可知。本研究發(fā)現(xiàn)了一種擬素化修飾的小分子抑制劑MLN4924，通過(guò)SCFβ-TrCP E3連接酶抑制泛素化和促融合蛋白MFN1的降解，阻斷融合抑制蛋白DRP1線(xiàn)粒體易位，從而誘導(dǎo)乳腺癌細(xì)胞的線(xiàn)粒體裂變-融合轉(zhuǎn)化。重要的是，MLN4924誘導(dǎo)的線(xiàn)粒體融合與細(xì)胞周期進(jìn)程無(wú)關(guān)，但卻能維持細(xì)胞存活?；谫|(zhì)譜的代謝譜分析和線(xiàn)粒體功能分析顯示MLN4924抑制TCA循環(huán)，但能促進(jìn)線(xiàn)粒體氧化磷酸化（OXPHOS）。此外，MLN4924還通過(guò)促進(jìn)PKM2的四聚體化而激活PKM2，從而促進(jìn)糖酵解。從生物學(xué)角度觀(guān)察，MLN4924與OXPHOS抑制劑二甲雙胍或糖酵解抑制劑紫草素聯(lián)用，可顯著抑制體內(nèi)外癌細(xì)胞的增殖。綜上，本研究將擬素化修飾與能量代謝聯(lián)系起來(lái)，為有效的癌癥聯(lián)合治療提出了可行方案。