8月9日，阿斯利康公司宣布了III期FLAURA臨床研究的總生存期（OS）取得了陽(yáng)性結(jié)果！

眾所周知，奧希替尼（中文商品名泰瑞沙）是第三代口服、不可逆EGFR靶向藥物，作為阿斯利康公司的明星藥物，早在2017年3月就在國(guó)內(nèi)獲批成為二線治療藥物，創(chuàng)造了進(jìn)口藥上市速度的記錄，也是目前唯一納入中國(guó)醫(yī)保的三代EGFR-TKI藥物。

對(duì)于中國(guó)晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者而言，約30%-40%的NSCLC患者存在EGFR基因突變，EGFR突變患者使用靶向藥物已成為醫(yī)學(xué)界和患者群體的共識(shí)^[1]，靶向治療為這部分龐大患者群體帶來了新的希望！

早在2018年4月，美國(guó)FDA就批準(zhǔn)泰瑞沙用于一線治療晚期EGFR突變肺癌^[2]，截至目前，全球70多個(gè)國(guó)家和地區(qū)批準(zhǔn)泰瑞沙用于一線治療。泰瑞沙一線獲批對(duì)晚期NSCLC的靶向治療產(chǎn)生了革命性的影響，并改變臨床治療格局。下面，讓我們一起來回顧泰瑞沙獲批一線的關(guān)鍵性研究-FLAURA研究。

FLAURA研究：一代新人勝前人

FLAURA 研究^[3]是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、國(guó)際多中心的 III 期臨床研究，樣本量達(dá)556 名患者，旨在評(píng)價(jià)比較泰瑞沙與第一代EGFR-TKI 藥物的有效性與安全性。

研究結(jié)果讓泰瑞沙脫穎而出，成為2017年歐洲腫瘤年會(huì)主席論壇匯報(bào)的 7 項(xiàng)最新突破性摘要之一。結(jié)果顯示，泰瑞沙較第一代EGFR靶向藥物在各個(gè)研究指標(biāo)上均使患者獲益（圖1）:

★ 泰瑞沙組的總生存期（OS）的中期分析結(jié)果提示降低37%的死亡風(fēng)險(xiǎn)，并降低了54％的疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)。

★ 泰瑞沙組的中位無疾病進(jìn)展生存期PFS為18.9個(gè)月，較第一代EGFR靶向藥的10.2個(gè)月顯著延長(zhǎng)8.7個(gè)月。

圖1 泰瑞沙一線治療延長(zhǎng)了患者的無進(jìn)展生存期和總生存期

★ 泰瑞沙組的中位緩解持續(xù)時(shí)間DoR翻倍（17.2個(gè)月力克8.5個(gè)月）。

★ 泰瑞沙組的客觀緩解率ORR為80%，而標(biāo)準(zhǔn)療法ORR為76%。

★ 對(duì)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移的療效，泰瑞沙組的中位無進(jìn)展生存期為15.2個(gè)月，較一代靶向藥物治療的9.6個(gè)月顯著延長(zhǎng)了5.6個(gè)月。

★ 中國(guó)隊(duì)列數(shù)據(jù)與全球隊(duì)列數(shù)據(jù)基本一致，為中國(guó)繼全球70多個(gè)國(guó)家或地區(qū)后批準(zhǔn)泰瑞沙用于一線治療提供數(shù)據(jù)支持。

★ 泰瑞沙的安全性數(shù)據(jù)與一代EGFR-TKI 藥物一致。總體上泰瑞沙的一般耐受性良好，3級(jí)及以上不良反應(yīng)事件（AEs）發(fā)生率在使用泰瑞沙的患者中為34%，而對(duì)照組為45%。

FLAURA-PPO：泰瑞沙越早使用越好

在2018年的ELCC大會(huì)上，F(xiàn)LAURA-PPO研究結(jié)果公布^[4]，進(jìn)一步佐證了泰瑞沙用于一線治療的卓越療效，各個(gè)研究指標(biāo)均提示越早使用泰瑞沙對(duì)患者越有利。具體結(jié)果如下：

★ 泰瑞沙一線治療的持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)。第一代EGFR藥物組停止一線使用或者死亡時(shí)間的僅為11.5個(gè)月，而泰瑞沙組是20.8個(gè)月，延長(zhǎng)接近一倍。

★ 泰瑞沙一線治療既緩解一線治療進(jìn)展，也緩解二線治療進(jìn)展（圖2）。第一代EGFR藥物組有高達(dá)77%的患者中斷一線治療或者死亡，而泰瑞沙組只有49%，不到一半；泰瑞沙組有73個(gè)病人在二線治療后病情發(fā)生進(jìn)展或死亡，占比26%，而第一代EGFR藥物組為106個(gè)病人，占比達(dá)38%。

圖2 泰瑞沙組與一代靶向藥治療組一線治療進(jìn)展后第一次后續(xù)治療的情況

★ 泰瑞沙治療組的中位TDTKI是23個(gè)月，一代靶向藥物治療組的中位TDTKI僅為16個(gè)月（圖3）。其中，TDTKI是指從分組到任何EGFR靶向藥物無法治療或死亡的時(shí)間。

★ 泰瑞沙組在PFS2上同樣獲勝。PFS2是指從隨機(jī)化到二次進(jìn)展的時(shí)間，該終點(diǎn)指標(biāo)得到歐洲藥品管理局認(rèn)可，建議將其作為總生存期OS的替代終點(diǎn)，用于評(píng)估一線治療對(duì)后續(xù)治療的影響。結(jié)果顯示，泰瑞沙一線組的中位PFS2超過了2年，而一代EGFR靶向藥物PFS2只有20個(gè)月。

圖3 泰瑞沙組與標(biāo)準(zhǔn)治療組一線治療的二次進(jìn)展時(shí)間對(duì)比

各大指南一線首選力薦

有以上研究數(shù)據(jù)的支持，四大權(quán)威臨床實(shí)踐指南均強(qiáng)烈推薦泰瑞沙作為EGFR陽(yáng)性的晚期NSCLC的一線治療首選藥物。

★ 美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）的最新指南^[5]將泰瑞沙作為EGFR陽(yáng)性晚期NSCLC患者一線用藥的首選推薦，排在吉非替尼、厄洛替尼等其他一線用藥之前。

★ 歐洲臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ESMO）官方期刊《Annals of Oncology》發(fā)布的泛亞洲轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌臨床實(shí)踐指南將泰瑞沙納入晚期NSCLC患者一線首選推薦用藥。[6]

★ 歐洲臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ESMO）最新的臨床實(shí)踐指南將泰瑞沙納入EGFR陽(yáng)性晚期NSCLC患者一線首選推薦用藥^[7]。

★ 日本肺癌診療指南將泰瑞沙以最高級(jí)別推薦為EGFR陽(yáng)性晚期NSCLC患者一線用藥。

FLAURA研究OS結(jié)果陽(yáng)性

對(duì)于一個(gè)抗癌藥物，最終評(píng)估的指標(biāo)是這個(gè)藥物在總生存期（OS）上帶給病人的幫助，OS數(shù)據(jù)是目前被廣泛接受作為評(píng)價(jià)抗癌藥物療效的金標(biāo)準(zhǔn)。

在2019年ASCO會(huì)議上，基于Weibull生存模型，研究者預(yù)估奧希替尼一線治療組的中位OS為41.4個(gè)月，而一線使用易瑞沙或特羅凱的中位OS為30.6個(gè)月，臨床研究準(zhǔn)許一代靶向藥物患者耐藥后交叉到泰瑞沙治療組，預(yù)估數(shù)據(jù)表明兩組患者在OS存在顯著差異。奧希替尼和一代靶向藥物一線治療的5年生存率分別是31.1%和15.5%，也就是生存時(shí)間超過5年的患者多了一倍。

當(dāng)前國(guó)內(nèi)EGFR-TKI選擇眾多，面臨第一、二、三代EGFR-TKI三代同堂的局面，泰瑞沙無論從療效、安全性還是對(duì)腦轉(zhuǎn)移的治療效果來看，在眾多EGFR-TKI中均被視為一線治療的最佳選擇。然而，既往因?yàn)槠湟痪€治療臨床研究FLAURA的OS數(shù)據(jù)未成熟，有少部分醫(yī)生認(rèn)為臨床尚未有最終定論。剛剛官宣的結(jié)果表明：與標(biāo)準(zhǔn)治療（SoC）厄洛替尼或吉非替尼相比，泰瑞沙顯示出總生存期（OS）既有統(tǒng)計(jì)學(xué)的顯著改善又有臨床意義的改善，達(dá)到了III期FLAURA試驗(yàn)的次要研究終點(diǎn)。同時(shí)也延長(zhǎng)了中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移患者的無疾病進(jìn)展生存期。

阿斯利康全球執(zhí)行副總裁、腫瘤治療領(lǐng)域研發(fā)部負(fù)責(zé)人José Baselga表示：“今天公布的陽(yáng)性結(jié)果顯示，泰瑞沙與既往的表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）標(biāo)準(zhǔn)療法相比，體現(xiàn)了優(yōu)異的總生存期結(jié)果。這再次鞏固了泰瑞沙作為EGFR突變陽(yáng)性晚期非小細(xì)胞肺癌一線標(biāo)準(zhǔn)治療的地位?！?/p>

此次FLAURA研究OS結(jié)果的公布，無疑堅(jiān)決鞏固了泰瑞沙一線治療的標(biāo)準(zhǔn)地位，EGFR-TKI的一線治療之爭(zhēng)也已成定論。我們共同期待下月ESMO公布 FLAURA研究的最終OS數(shù)據(jù)！

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參考文獻(xiàn)

1.NCCN非小細(xì)胞肺癌指南，2019.

2.FDA Approves Frontline Osimertinib for NSCLC.onclive.com.

3.Soria JC, et al. Osimertinib in untreated EGFR mutated advanced non-small-cell lung cancer. N Engl J Med, 2018.

4.David Planchard, et al. Post-Progression Outcomes for Osimertinib versus Standard-of-Care EGFR-TKI in Patients with Previously Untreated EGFR-Mutated Advanced Non-Small Cell Lung Cancer, clinical cancer research, January 18, 2019.

5.NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology：Non-Small Cell Lung Cancer（Version 3.2019）.

6.Y.-L. Wu，Pan-Asian adapted Clinical Practice Guidelines for the management of patients with metastatic non-small-cell lung cancer: a CSCO–ESMO initiative endorsed by JSMO, KSMO, MOS, SSO and TOS,Annals of Oncology,2019.

7.D. Planchard, et al.Metastatic non-small cell lung cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatmentand follow-up. Annals of Oncology. 2018