秋水仙堿是急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎治療的特效藥物，其主要作用機(jī)理是通過(guò)抑制巨噬細(xì)胞吞噬尿酸鈉晶體，從而對(duì)IL-1β的生成和釋放進(jìn)行抑制。值得注意的是采用秋水仙堿進(jìn)行急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎治療過(guò)程中，很容易引發(fā)不良反應(yīng)。臨床研究發(fā)現(xiàn)秋水仙堿的峰值濃度在6ng/mL左右時(shí)便可起到有效緩解痛風(fēng)疼痛的效果，同時(shí)臨床研究結(jié)果表明在峰濃度相近的情況下，秋水仙堿的過(guò)度暴露應(yīng)該是產(chǎn)生不良反應(yīng)的主要原因。對(duì)急性痛風(fēng)患者采用不同劑量的秋水仙堿進(jìn)行治療，結(jié)果顯示采用低劑量和高劑量均可以有效緩解痛風(fēng)患者的早期疼痛，兩者療效基本一致，但是低劑量治療的安全性明顯更高，與采用安慰劑進(jìn)行痛風(fēng)治療的安全性相近。蒙龍等研究指出在痛風(fēng)疾病治療中，采用小劑量的秋水仙堿治療方案相比常規(guī)劑量的治療方案，在治療有效率上差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但是其不良反應(yīng)發(fā)生幾率明顯降低。因此，目前在痛風(fēng)疾病治療的國(guó)際指南中已經(jīng)將小劑量秋水仙堿的治療方案作為唯一的疾病治療方案，其主要原因是小劑量秋水仙堿治療方案能夠明顯改善患者對(duì)藥物的耐受性，在保障治療效果的同時(shí)能夠顯著降低不良反應(yīng)的發(fā)生幾率?！?016年中國(guó)痛風(fēng)診療指南》明確建議如果痛風(fēng)患者對(duì)非甾體抗炎藥物有應(yīng)用禁忌，那么應(yīng)該單獨(dú)采用低劑量秋水仙堿進(jìn)行治療。

IL-1R拮抗劑主要是依據(jù)NALP3炎性體學(xué)說(shuō)，通過(guò)在尿酸鹽結(jié)晶介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)中發(fā)揮作用來(lái)達(dá)到緩解痛風(fēng)患者癥狀的目的。大量的臨床實(shí)踐研究表明IL-1R拮抗劑能夠有效緩解痛風(fēng)患者的疼痛，降低其炎癥反應(yīng)程度，并且對(duì)別嘌呤醇治療的患者痛風(fēng)發(fā)作可以進(jìn)行有效預(yù)防。由于療效顯著，目前IL-1R拮抗劑已經(jīng)成為治療急性痛風(fēng)的第四類藥物。2016年EULAR表示如果急性痛風(fēng)患者對(duì)于非甾體抗炎藥、秋水仙堿和激素有禁忌，應(yīng)該采用IL-1R拮抗劑進(jìn)行治療。

阿那白滯素是一種IL-1R拮抗劑，其治療急性痛風(fēng)的主要作用機(jī)理為阿那白滯素可以有效抑制ILlβ、IL-α與IL-1R結(jié)合，從而對(duì)IL-1的促炎效應(yīng)進(jìn)行有效抑制。Ottaviani等以40例傳統(tǒng)藥物治療效果不理想的痛風(fēng)患者作為研究對(duì)象，采用阿那白滯素皮下注射方式進(jìn)行治療，結(jié)果顯示患者的治療有效率高達(dá)90%。利納西普作為人免疫球蛋白Fc的可溶性IL-1R融合蛋白，可以與IL-lβ和IL-α進(jìn)行有效結(jié)合，進(jìn)而阻斷其生物活性。Terkeltaub等分別采用320mg利納西普和50mg吲哚美辛對(duì)痛風(fēng)患者進(jìn)行治療，結(jié)果顯示采用利納西普可以更好的緩解患者疼痛，降低不良反應(yīng)的發(fā)生。Mitha等以248例2次及以上別嘌呤醇治療后仍然有痛風(fēng)發(fā)作的患者為研究對(duì)象，對(duì)其采用利納西普進(jìn)行治療，結(jié)果顯示利納西普可以明顯降低痛風(fēng)的復(fù)發(fā)率。康奈單抗是一種人源化抗IL-1β類生物制劑，在2013年FDA將其正式批準(zhǔn)用于治療痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎。Schlesinger選取147例對(duì)于非甾體抗炎藥有禁忌或者對(duì)于秋水仙堿有禁忌的急性痛風(fēng)患者為研究對(duì)象，對(duì)其均采用皮下一次注射150mg康奈單抗進(jìn)行治療，結(jié)果顯示相比皮下一次注射40mg的曲安奈德，康奈單抗在緩解患者疼痛方面以及起效方面效果更加明顯。因此目前該藥主要針對(duì)那些對(duì)非甾體抗炎藥和秋水仙堿有禁忌或者反復(fù)采用激素治療但是效果不理想的痛風(fēng)患者進(jìn)行治療。

對(duì)于腎功能正常的患者，別嘌呤醇被認(rèn)為是一線降尿酸藥物。雖然別嘌呤醇降尿酸效果顯著，但是在治療過(guò)程中別嘌呤醇特別容易引發(fā)一系列不良反應(yīng)，因此嚴(yán)重超敏反應(yīng)綜合征是導(dǎo)致別嘌呤醇難以進(jìn)一步推廣應(yīng)用的主要因素。據(jù)相關(guān)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)在采用別嘌呤醇進(jìn)行降尿酸治療的過(guò)程中，嚴(yán)重超敏反應(yīng)綜合征發(fā)生率為0.7‰，其死亡率為20%～25%。據(jù)臨床分析，治療過(guò)程中別嘌呤醇開(kāi)始使用的劑量偏大是導(dǎo)致嚴(yán)重超敏反應(yīng)綜合征的主要原因，如果治療初期采用小劑量能夠降低嚴(yán)重超敏反應(yīng)綜合征的發(fā)生幾率?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究認(rèn)為別嘌呤醇引發(fā)的重癥藥疹具有顯著的基因易感性，但是對(duì)于不同人種之間的這種基因易感性以及基因定位的靈敏性和特異性需要進(jìn)一步深入研究。因此在使用別嘌呤醇降低尿酸的過(guò)程中可以在治療初期采用小劑量（100mg/d），隨后每隔2～4周適當(dāng)增加劑量100mg，逐漸達(dá)到目標(biāo)劑量值。據(jù)臨床研究統(tǒng)計(jì)對(duì)于腎功能正常的患者來(lái)說(shuō)，采用600mg/d～800mg/d的劑量進(jìn)行治療，尿酸達(dá)標(biāo)率能夠達(dá)到75%～80%。

非布司他屬于非嘌呤類黃嘌呤氧化酶選擇性抑制劑，它可以通過(guò)抑制尿酸合成來(lái)達(dá)到降低血清尿酸濃度的目的。在采用非布司他進(jìn)行降尿酸治療時(shí)，不用考慮事物以及抗酸劑等對(duì)治療效果的影響，但是對(duì)于存在中度以及輕度腎功能障礙的患者要適當(dāng)調(diào)整劑量。臨床研究結(jié)果表明非布司他在降低尿酸的有效性和安全性方面均明顯優(yōu)于其他降尿酸藥物，采用每天120mg非布司他對(duì)患者進(jìn)行治療，降尿酸達(dá)標(biāo)率高達(dá)95%。Bardin等采用回顧性研究方法對(duì)高尿酸患者進(jìn)行分析，結(jié)果顯示高尿酸患者如果對(duì)別嘌呤醇過(guò)敏，那么其對(duì)于非布司他存在皮膚反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)的幾率略有增加，但是別嘌呤醇過(guò)敏反應(yīng)史不屬于非布司他的禁忌證。

托匹司他屬于新型的非嘌呤類黃嘌呤氧化酶抑制劑。因?yàn)樗芡瑫r(shí)抑制黃嘌呤脫氫酶和黃嘌呤氧化酶，所以在高尿酸患者的治療效果方面它要優(yōu)于別嘌呤醇。Hosoya等采用120mg/d的劑量對(duì)高尿酸患者進(jìn)行治療，結(jié)果顯示尿酸降低幅度為30.8%。Hosoya以日本高尿酸血癥患者作為研究對(duì)象，分析了托匹司他120mg/d和別嘌呤醇200mg/d的治療有效性和安全性，結(jié)果顯示兩種治療方案的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

Lesinurad是全球首個(gè)尿酸鹽重吸收轉(zhuǎn)運(yùn)因子抑制劑，其在2015年分別被FDA和EMA批準(zhǔn)在美國(guó)和歐盟市場(chǎng)上市。Lesinurad的主要作用機(jī)制為可以對(duì)URAT1受體和OAT4活性進(jìn)行有效抑制，阻斷了近端腎小管對(duì)尿酸的重吸收作用。Lesinurad相比傳統(tǒng)促尿酸排泄劑的主要優(yōu)勢(shì)為在治療過(guò)程中對(duì)外側(cè)的基底轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白基本不構(gòu)成影響，從而降低了藥物之間的相互作用。同時(shí)在采用Lesinurad進(jìn)行促尿酸排泄的過(guò)程中如果聯(lián)合別嘌呤醇或非布司他等其他藥物，可以明顯提高尿酸達(dá)標(biāo)率，并且安全系數(shù)較高。Fleischmann選取21例高尿酸血癥患者作為研究對(duì)象，分析了Lesinurad和非布司他聯(lián)合治療的有效性和安全性，結(jié)果顯示尿酸達(dá)標(biāo)率為100%，并且在治療過(guò)程中患者對(duì)藥物的耐受性較好，藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)基本沒(méi)有發(fā)生變化。Perez-Ruiz以對(duì)別嘌呤醇耐受的高尿酸血癥患者作為研究對(duì)象，分別采用不同劑量的Lesinurad（200mg/d、400mg/d、600mg/d）進(jìn)行治療，結(jié)果顯示三組高尿酸血癥患者的尿酸均下降，但是對(duì)照組患者的尿酸水平增加了3%。

RDEA-3170是Lesinurad優(yōu)化改良后得到的新一代URAT1抑制劑。據(jù)相關(guān)研究數(shù)據(jù)顯示，在對(duì)URAT1的抑制方面，RDEA-3170的作用是Lesinurad的170倍，并且RDEA-3170具有選擇性的尿酸重吸收抑制作用。臨床實(shí)踐結(jié)果表明采用40mg RDEA-3170能夠促使高尿酸血癥患者的尿酸下降60%左右，持續(xù)時(shí)間達(dá)到36h。

其典型藥物為重組黃曲霉氧化酶和聚乙二醇化重組氧化酶，這兩種藥物均能夠快速有效降低患者的血尿酸，對(duì)于重度高尿酸血癥患者、難治性痛風(fēng)患者以及腫瘤溶解綜合征患者均具有較好的療效。但是尿酸酶類藥物容易誘發(fā)痛風(fēng)的急性發(fā)作，同時(shí)容易引起患者的耐藥性以及超敏反應(yīng)。Trifilio等以高尿酸血癥患者287例作為研究對(duì)象采用重組黃曲霉氧化酶進(jìn)行治療，每位高尿酸血癥患者一次性給予3mg重組黃曲霉氧化酶，觀察24h后每位患者的血清尿酸水平，結(jié)果顯示有72%的患者尿酸水平達(dá)到正常標(biāo)準(zhǔn)。

通過(guò)上述分析可以看出近年來(lái)關(guān)于痛風(fēng)以及高尿酸血癥治療藥物進(jìn)展顯著，包括秋水仙堿、Il-1R拮抗劑、尿酸生成抑制藥物以及尿酸排泄促進(jìn)藥物等。雖然對(duì)某些藥物的使用仍然需要在后續(xù)長(zhǎng)期的使用過(guò)程中進(jìn)一步進(jìn)行評(píng)價(jià)，但是相信隨著研究的不斷進(jìn)步，認(rèn)識(shí)的不斷深入，藥物治療將會(huì)在痛風(fēng)以及高尿酸血癥治療方面取得更好的效果。