斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院，肺部，重癥監(jiān)護(hù)和睡眠醫(yī)學(xué)研究所

一名71歲的男性，在8個(gè)月前來(lái)門(mén)診看病，主訴呼吸短促和干咳。用抗生素或沙丁胺醇（albuterol）吸入治療，他的咳嗽沒(méi)有改善。他的另一個(gè)主要癥狀是疲勞。他報(bào)告沒(méi)有重要的既往病史，不服用藥物，也沒(méi)有已知的過(guò)敏史。否認(rèn)娛樂(lè)用藥。他是一個(gè)沒(méi)有吸煙史的社交飲酒者。他最初的肺部檢查顯示出輕微的雙側(cè)痙攣。頸靜脈不會(huì)擴(kuò)張，也不會(huì)出現(xiàn)腿部水腫。超聲心動(dòng)圖檢查的射血分?jǐn)?shù)為60％。該患者胸片的放射學(xué)描述（如圖所示）是什么？

答：患者的胸片顯示雙側(cè)肺紋理增多紊亂，呈網(wǎng)狀（細(xì)網(wǎng)狀或網(wǎng)狀）改變。檢查中最合適的下一步是什么？

答：最合適的下一步是獲得肺部的高分辨率CT掃描（HRCT）掃描。因此，患者接受HRCT，上圖顯示的掃描結(jié)果。 

這些掃描顯示了什么？

答：HRCT掃描顯示了蜂窩狀和牽拉性支氣管擴(kuò)張基礎(chǔ)和周邊網(wǎng)狀陰影。

蜂窩病理學(xué)分析和HRCT的影像學(xué)特征是什么？

答：在病理學(xué)上，蜂窩狀改變內(nèi)包括充滿空氣的囊性空間，是由細(xì)支氣管上皮襯里，并且具有由致密纖維組織組成的厚壁。在HRCT上，蜂窩狀結(jié)構(gòu)包括幾毫米到幾厘米直徑的囊狀空間，這些空間是充滿空氣的，并且具有明確清晰的壁，厚度為1到3毫米。相鄰的蜂窩狀囊共享相同的墻?；谀覡羁臻g中的材料，蜂窩結(jié)構(gòu)與小葉間間質(zhì)不同增厚。在蜂窩狀中，囊性空間的內(nèi)容呈現(xiàn)黑色（空氣），但在小葉間隙增厚中，空間的內(nèi)容呈灰色（肺實(shí)質(zhì)）。蜂窩狀結(jié)構(gòu)是由于肺纖維化，在病理學(xué)上，它是一個(gè)終末進(jìn)程。

IPF的主要組織病理學(xué)特征是什么？

（特發(fā)性肺纖維化（IPF）：現(xiàn)在有些學(xué)者將IPF 肺臟的病理變化分為5 級(jí)： I 級(jí)：病變局限于肺泡壁，極輕微，肺泡腔仍充氣。 n 級(jí)：肺臟結(jié)構(gòu)雖然仍完整，但肺泡壁已侵害，肺泡腔充滿液體或細(xì)胞滲出液。m 級(jí)：肺泡結(jié)構(gòu)模糊或消失，肺泡形態(tài)不完整，支氣管殘跡仍可辨認(rèn)。 W 級(jí)：間質(zhì)內(nèi)有大量纖維組織增生，肺臟被侵蝕破壞，結(jié)構(gòu)紊亂。 V 級(jí)：形成蜂窩肺，囊腔直徑不一。 以上病理變化常重疊，有時(shí)不宜截然劃分。）

答：成纖維細(xì)胞灶。常見(jiàn)的間質(zhì)性肺炎（UIP）是IPF的病理發(fā)現(xiàn)，成纖維細(xì)胞灶和蜂窩膜是UIP的特征性組織病理學(xué)特征。成纖維細(xì)胞聚焦包括成纖維細(xì)胞和肌成纖維細(xì)胞簇。

 IPF會(huì)進(jìn)展嗎？如果是的話，有多快？

答：用力肺活量（FVC）的下降率每年約為150-200毫升。肺功能檢測(cè)中，發(fā)現(xiàn)的其他變化是肺部對(duì)一氧化碳（DLCO）的擴(kuò)散能力下降，具有預(yù)后意義。低于35％的DLCO與預(yù)后較差有關(guān)。

IPF最重要的風(fēng)險(xiǎn)因素是什么？

（用力肺活量（forced vital capacity, FVC）過(guò)去稱時(shí)間肺活量，是指盡力最大吸氣后，盡力盡快呼氣所能呼出的最大氣量。略小于沒(méi)有時(shí)間限制條件下測(cè)得的肺活量）

特發(fā)性肺纖維化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）是一種原因不明、以彌漫性肺泡炎和肺泡結(jié)構(gòu)紊亂最終導(dǎo)致肺間質(zhì)纖維化為特征的疾病。按病程有急性、亞急性和慢性之分，所謂Hamman-Rich綜合征屬急性型，臨床更多見(jiàn)的則是亞急性和慢性型。歐洲學(xué)者多稱本病為隱源性致纖維性肺泡炎（cryptogenic fibrosing alveolitis，CFA）。美國(guó)習(xí)用IPF。我國(guó)一度盛行CFA的名稱，近來(lái)卻多用IPF。本病多為散發(fā)，估計(jì)發(fā)病率3～5/10萬(wàn)，占所有間質(zhì)性肺病的65％左右。見(jiàn)于各年齡組，而作出診斷常在50～70歲之間，男女比例1.5～2∶1。預(yù)后不良，早期病例即使對(duì)激素治療有反應(yīng)，生存期一般也僅有5年。

本病病因未明，彌散性肺間質(zhì)纖維化局限于肺部。Hamman和Rich分別于1935年和1944年首先報(bào)道數(shù)例，均屬急性型，進(jìn)展急劇，在6周至半年內(nèi)死亡，故又名Hamman-Rich綜合癥。本病多在40-50歲發(fā)病，男性稍多于女性，是遍及全世界的疾病，近10年來(lái)發(fā)病率及病死率皆升高，絕大多數(shù)為慢性型，發(fā)病年齡越高，病程越長(zhǎng)。急性型罕見(jiàn)。近年多數(shù)學(xué)者認(rèn)為系自身免疫性疾病，可能與遺傳因素有關(guān)。

 　　表1　IPF免疫炎癥特征

　　IPF病因不明，發(fā)病機(jī)制亦未完全闡明，但已有足夠證據(jù)表明與免疫炎癥損傷有關(guān)。不同標(biāo)本所顯示的免疫炎癥反應(yīng)特征不盡一致（表一），周圍血所反映出的是免疫異常比較突出，而支氣管肺泡灌洗液顯示炎癥反應(yīng)為主，而肺局部組織的異常又有所不同。因此在評(píng)估各種研究資料需要考慮到這種差異。

所有患有原因不明的慢性勞力性呼吸困難的成年患者均應(yīng)考慮IPF。常見(jiàn)的癥狀包括咳嗽，雙側(cè)吸氣性噼啪聲和手指杵狀指（25-50％）。在一般人群中，IPF的患病率估計(jì)值為2-29/10萬(wàn)?；颊咦畛３霈F(xiàn)在60-70歲，并且男性占優(yōu)勢(shì)。5年后，只有20-30％的患者仍然存活。中位生存期為2.5-3.5歲。

 IPF的治療方案有哪些？

答：IPF目前的治療方案如下：

支持性護(hù)理和非特異性治療，包括補(bǔ)氧，肺康復(fù)，流感疫苗接種和肺炎球菌疫苗

治療惡化

藥物治療

肺移植

IPF惡化的特征是什么？

答：在IPF惡化（發(fā)生在10-57％的IPF患者中），急性或亞急性呼吸道癥狀惡化的發(fā)展沒(méi)有明確的原因。無(wú)明顯病毒或細(xì)菌感染，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)心力衰竭。上圖中的HRCT掃描顯示，蜂窩狀區(qū)域有新的磨玻璃改變或結(jié)節(jié)樣變化。心力衰竭或體積超負(fù)荷并不能解釋患者病情的惡化。

 IPF急性加重的治療方案有哪些？

答案：急性IPF急性加重的治療方案包括以下：

通過(guò)補(bǔ)充氧氣或高流量氧氣維持88％或更高的氧飽和度。 

姑息治療策略，以改善呼吸困難。

抗酸治療，基于酸反流可能導(dǎo)致急性發(fā)作的假設(shè)。

廣譜抗生素。吡非尼酮和nintedanib。它們可以在急性發(fā)作期間繼續(xù)使用。對(duì)于新患者，可以在急性發(fā)作改善后開(kāi)始。

可能用到細(xì)胞毒性劑和機(jī)械通氣。

死亡率超過(guò)70％。

具體的醫(yī)療方法是什么，如果有的話IPF？

盡管沒(méi)有針對(duì)IPF的治愈性療法，但美國(guó)食品和藥物管理局（FDA）已批準(zhǔn)兩種藥物用于治療這種病癥。其中一種藥物是酪氨酸激酶受體阻滯劑nintedanib，它可以減少纖維發(fā)生并減緩肺功能的下降，此外，它可能會(huì)延緩首次惡化的時(shí)間。劑量為150毫克，每日兩次，食物。應(yīng)在開(kāi)始使用nintedanib治療前和治療期間檢查肝功能檢查（LFT）結(jié)果。在臨床試驗(yàn)中，62％服用nintedanib的患者報(bào)告腹瀉，而服用安慰劑的患者為18％; 服用nintedanib的患者中有24％觀察到惡心，而服用安慰劑的患者則為7％。

FDA批準(zhǔn)用于治療IPF的第二種藥物是吡非尼酮，這是一種減緩肺功能衰退的抗纖維化藥物。對(duì)于一部分中輕度的患者來(lái)說(shuō)，這種療法更為有效。吡非尼酮的推薦劑量如下：

第1-7天：267毫克（一粒膠囊）口服q8hr與食物

第8-14天：534毫克（兩粒膠囊）口服q8hr與食物

第15天及其后：801毫克（三粒膠囊）口服q8hr與食物

應(yīng)在用吡非尼酮治療前和治療期間檢查L(zhǎng)FT結(jié)果。在臨床試驗(yàn)中，36％服用吡非尼酮的患者出現(xiàn)惡心，而安慰劑組為16％。服用吡非尼酮的患者中有26％報(bào)告腹瀉，而服用安非他酮的患者則為20％。皮疹和光敏性很常見(jiàn)；因此，患者必須使用防曬霜，避免陽(yáng)光直射。

2015年ATS / ERS / JRS / ALAT臨床實(shí)踐指南的更新，包括使用吡非尼酮治療IPF的有條件建議。2015年指南還包含針對(duì)使用馬西替坦，波生坦或西地那非的有條件建議，以及強(qiáng)烈建議使用華法林，伊馬替尼，安立生坦或潑尼松+硫唑嘌呤+ N -acetylcysteine。手術(shù)治療（即肺移植）可能是某些但不是所有IPF患者的選擇。 

IPF背景下肺移植的適應(yīng)癥有哪些？

關(guān)于IPF患者肺移植的候選資格，轉(zhuǎn)診標(biāo)準(zhǔn)與移植名單上的標(biāo)準(zhǔn)不同。對(duì)于轉(zhuǎn)診，DLCO應(yīng)低于40％。預(yù)測(cè)值和功能肺活量（FVC）應(yīng)小于預(yù)測(cè)值的80％?；€或惡化期間的氧飽和度應(yīng)小于89％。許多人在移植等候名單上變得更糟并且死亡。當(dāng)FVC降低到低于預(yù)測(cè)值的50％時(shí)，應(yīng)開(kāi)始姑息治療和臨終討論。IPF中報(bào)廢管理的充分性值得進(jìn)一步研究。

來(lái)自耶魯大學(xué)的Herazo-Maya和來(lái)自六個(gè)學(xué)術(shù)中心的合作者招募了425名參與者，并對(duì)來(lái)自IPF患者血液的單核細(xì)胞中的52個(gè)基因特征進(jìn)行了分析。他們能夠預(yù)測(cè)基于基因譜的變化，無(wú)移植存活，并且他們證明了抗纖維化治療開(kāi)始后基因譜的變化。這種方法最終可能在移植的優(yōu)先次序或藥物研究中的患者分層中發(fā)揮作用。