現(xiàn)在，Salk研究所的科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)抗SSRIs患者的神經(jīng)元生長模式有差異。這項研究發(fā)表在Molecular Psychiatry，對抑郁癥以及其他精神疾病的腦內(nèi)血清素（又稱5-羥色胺）系統(tǒng)異常都有指導(dǎo)意義。

“這篇論文，連同我們最近發(fā)表的另一篇文章，不僅提供了對這種常見療法的新見解，而且為一些患者提供了備選藥物，如含血清素的拮抗劑，”文章通訊作者Rusty Gage教授說道。

抑郁癥的原因尚不清楚，科學(xué)家認(rèn)為，這種疾病部分與大腦內(nèi)血清素回路有關(guān)。因此，SSRIs才能增加神經(jīng)元連接處的神經(jīng)遞質(zhì)水平，幫助許多被診斷為抑郁癥的人緩解癥狀。然而，為什么有些人對SSRIs沒反應(yīng)？這一機制仍然是個迷。解開SSRI抵抗謎團是一個不小的挑戰(zhàn)，因為涉及30萬個神經(jīng)元，而這些神經(jīng)元使用血清素這種神經(jīng)遞質(zhì)在大腦內(nèi)1000億個神經(jīng)元之間進行交流。

最近，科學(xué)家想出在實驗室中生產(chǎn)這些血清素神經(jīng)元來克服障礙。

先前他們在Molecular Psychiatry上發(fā)表的論文表明，SSRI無反應(yīng)者的血清素受體增加，這使得神經(jīng)元對血清素的反應(yīng)變得高度活躍。

“我們想知道，與應(yīng)答者相比，SSRI無應(yīng)答者的血清素生化、基因表達和神經(jīng)回路是否發(fā)生了改變，”新論文的第一作者Krishna Vadodaria說。“使用來自MDD患者的神經(jīng)元，我們比較了SSRI應(yīng)答者和無應(yīng)答者之間的區(qū)別，并發(fā)現(xiàn)了新的表現(xiàn)。”

文章作者（左起）：Amy Le、Kelly Heard、Rusty Gage、Krishna Vadodaria和Carol Marchetto

這是一項包括800名MDD患者的大規(guī)模臨床研究，研究人員從中選擇了最極端的病例：服用SSRIs立即有明顯改善和服藥后沒發(fā)現(xiàn)任何效果。研究人員從這些患者身上采集皮膚樣本，并將這些細胞重編程為誘導(dǎo)多能干細胞（iPSCs），以產(chǎn)生血清素能神經(jīng)元。

科學(xué)家們研究了患者的血清素能神經(jīng)元中的血清素靶點，包括制造血清素的酶、運輸血清素的蛋白和分解血清素的酶，然而，各組間生化相互作用沒有發(fā)現(xiàn)任何差異。相反，研究人員觀察到，不同反應(yīng)患者，神經(jīng)元形狀明顯不同。

SSRI無應(yīng)答者的神經(jīng)元投射更長。基因分析顯示，SSRI無應(yīng)答者參與神經(jīng)回路形成的關(guān)鍵基因（原鈣粘蛋白PCDHA6和PCDHA8）水平較低。當(dāng)研究人員敲低血清素能神經(jīng)元的這些基因后（模仿觀察到的低基因水平），這些神經(jīng)元表現(xiàn)出了與SSRI無應(yīng)答者同樣的異常長投射。

這些異常特征可能導(dǎo)致大腦某些區(qū)域的神經(jīng)元通訊過多，而其他區(qū)域的神經(jīng)通訊不足，從而解釋了為什么SSRIs不能總是起效。

下一步是檢查原鈣黏蛋白基因，以更好地了解對治療無效的患者的遺傳學(xué)。