Haalthy導(dǎo)讀

近日美國(guó)FDA批準(zhǔn)恩曲替尼（Entrectinib）用于ROS1陽(yáng)性的轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌，這是FDA批準(zhǔn)的第二種ROS1靶向藥。

ROS1靶向藥經(jīng)過(guò)多年發(fā)展，已經(jīng)獲批上市和尚在臨床研究的靶向藥已經(jīng)有10種之多，相信數(shù)年之內(nèi)ROS1陽(yáng)性患者也會(huì)像ALK陽(yáng)性患者一樣有大量靶向藥可以選擇，如此多的靶向藥怎樣排兵布陣才能讓患者生存獲益最大化呢？

ROS1陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌在東亞人群的發(fā)病率在2%-3%，患者多數(shù)是非吸煙年輕人，肺腺癌，常伴有腦轉(zhuǎn)移。

雖然ROS1陽(yáng)性患者比例不算多，但在長(zhǎng)期存活的患者中比例卻不少。

肺騰助手曾經(jīng)組織過(guò)肺癌患者線下聚會(huì)，到場(chǎng)的晚期患者中，病程超過(guò)5年的患者很多都是是ALK或ROS1陽(yáng)性。其實(shí)常規(guī)化療的話ROS1陽(yáng)性患者的生存期與一般肺腺癌差異不大，就是靶向藥物的面世改變了ROS1陽(yáng)性患者的命運(yùn)。

圖一 左圖是常規(guī)化療ROS1陽(yáng)性患者的總生存期曲線，只有20個(gè)月，與ROS1陰性患者無(wú)差異。右圖則是接受靶向治療的ROS1陽(yáng)性患者總生存期曲線，靶向治療讓ROS1陽(yáng)性患者中位總生存期達(dá)到64.9個(gè)月，4年生存率60%，遠(yuǎn)超常規(guī)化療。

克唑替尼是第一種獲批的ROS1靶向藥，屬于靶向藥中的“老前輩”，在不同的臨床研究中，克唑替尼治療ROS1陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌的客觀緩解率54%-80%，中位無(wú)進(jìn)展生存期5個(gè)月-20個(gè)月，中位總生存期32.5-51.4個(gè)月。

然而克唑替尼也有弱點(diǎn)，就是對(duì)腦轉(zhuǎn)的控制相對(duì)較弱，而且不良反應(yīng)也較多。

圖二 不同臨床研究中克唑替尼治療ROS1陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌的療效，留意OxOnc研究，是規(guī)模最大的東亞人群研究，包含了18%的腦轉(zhuǎn)移患者。

恩曲替尼治療ROS1陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌的客觀緩解率為77%，中位無(wú)進(jìn)展生存期為19個(gè)月，似乎與克唑替尼差異不大。

但是我們要注意克唑替尼有些研究是沒(méi)有腦轉(zhuǎn)移患者的，而在包括腦轉(zhuǎn)移患者的研究中，如OxOnc研究，克唑替尼的中位無(wú)進(jìn)展生存期為15.9個(gè)月，這稍微短于恩曲替尼。

圖三 不同ROS1靶向藥療效，紅框分別為克唑替尼和恩曲替尼

恩曲替尼治療ROS1陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌的研究中如果患者沒(méi)有腦轉(zhuǎn)移，則中位無(wú)進(jìn)展生存期可以達(dá)到26.3個(gè)月。而治療有腦轉(zhuǎn)移的患者，恩曲替尼也有55%的客觀緩解率，腦轉(zhuǎn)病灶的中位持續(xù)緩解時(shí)間為12個(gè)月。

ROS1陽(yáng)性患者生存期長(zhǎng)，因此患者生活質(zhì)量也非常重要，靶向藥的不良反應(yīng)也是需要考慮的。恩曲替尼作為新一代的靶向藥，不良反應(yīng)發(fā)生率和嚴(yán)重程度都比克唑替尼低很多。

圖四 不同ROS1靶向藥不良反應(yīng)發(fā)生率，紅框?yàn)榭诉蛱婺岷投髑婺?/span>

因此從療效和不良反應(yīng)來(lái)看恩曲替尼比克唑替尼更勝一籌，當(dāng)然這個(gè)推論還需要嚴(yán)格的頭對(duì)頭研究來(lái)驗(yàn)證。

靶向治療必然面對(duì)耐藥問(wèn)題，ROS1靶向藥也一樣，克唑替尼、恩曲替尼耐藥后有什么靶向藥可以頂上是延長(zhǎng)患者生存期的關(guān)鍵。

ROS1靶向藥耐藥的原因已知的包括：ROS1基因耐藥突變，最常見(jiàn)的耐藥突變?yōu)镚2032R；旁路基因異常，如EGFR、HER2、ALK、MET、BRAF、KRAS基因異常；病理類型轉(zhuǎn)化。大約一半的耐藥是因?yàn)?/strong>ROS1基因出現(xiàn)耐藥突變。

圖五 常見(jiàn)的ROS1耐藥突變，WT為野生型。

對(duì)ROS1耐藥突變的抑制能力是選擇二線ROS1靶向藥的重要考慮因素。臨床前研究結(jié)果顯示對(duì)于最常見(jiàn)的耐藥突變G2032R，以及D2033N，Repotrectinib都有較強(qiáng)的抑制能力，而對(duì)其他耐藥突變的抑制能力目前仍不清晰。

勞拉替尼對(duì)除G2032R外的常見(jiàn)耐藥突變有較強(qiáng)的抑制能力。卡博替尼和Foretinib對(duì)各種耐藥突變均有較強(qiáng)的抑制能力。那么這些藥物實(shí)際療效如何？

圖六 臨床前研究中不同ROS1 靶向藥對(duì)耐藥突變的抑制能力，紅框分別為勞拉替尼和Repotrectinib  綠色代表強(qiáng)抑制，黃色代表中等抑制，粉紅色代表弱抑制。

目前抗耐藥臨床研究較多的是勞拉替尼和Repotrectinib。勞拉替尼治療耐藥的ROS1陽(yáng)性患者的客觀緩解率為27%，Repotrectinib則為39%，而且Repotrectinib還有加量大招，當(dāng)劑量增加到160mg及以上，每天一次，客觀緩解率可達(dá)55%。

此外治療最常見(jiàn)的耐藥突變G2032R，勞拉替尼沒(méi)有客觀緩解病例，而Repotrectinib的客觀緩解率達(dá)40%。

圖七 勞拉替尼和Repotrectinib治療耐藥患者的客觀緩解率比較。

圖八 勞拉替尼、卡博替尼、Repotrectinib治療G2032R的客觀緩解率比較。

卡博替尼沒(méi)有開(kāi)展相關(guān)的臨床研究，只有零星病例報(bào)道，最近一例病例報(bào)道顯示卡博替尼治療G2032R導(dǎo)致的耐藥無(wú)效，卡博替尼不良反應(yīng)較大也限制其臨床應(yīng)用。

Foretinib則未開(kāi)始任何人體試驗(yàn)。

除了對(duì)耐藥突變的抑制，還要考慮對(duì)腦轉(zhuǎn)移的控制能力，因?yàn)镽OS1陽(yáng)性是容易發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的，腦轉(zhuǎn)移也是克唑替尼治療失敗的重要原因。從目前的少量臨床數(shù)據(jù)看勞拉替尼和Repotrectinib對(duì)腦轉(zhuǎn)移都有較強(qiáng)的控制能力，而Repotrectinib可能還略勝一籌。

圖九 勞拉替尼、恩曲替尼、Repotrectinib治療腦轉(zhuǎn)移的客觀緩解率（icRR）,TKI na?ve先前未接受過(guò)靶向治療Pretreated 先前接受過(guò)治療。

Repotrectinib從目前早期數(shù)據(jù)看是非常優(yōu)秀的ROS1靶向藥，可以抑制主要的耐藥突變，控制腦轉(zhuǎn)能力也強(qiáng)，而且不良反應(yīng)較輕微，這些優(yōu)點(diǎn)都讓人聯(lián)想到EGFR靶向藥王者奧希替尼，憧憬Repotrectinib能否像奧希替尼一樣沖擊ROS1一線治療王座。

當(dāng)然Repotrectinib仍然在早期的研究階段，缺乏足夠的數(shù)據(jù)，一線治療暫且先不考慮。

克唑替尼和恩曲替尼是唯二獲批的ROS1靶向藥，一線治療恩曲替尼更有優(yōu)勢(shì)。不過(guò)由于恩曲替尼未在中國(guó)上市，對(duì)于中國(guó)患者而言克唑替尼仍是目前唯一的一線選擇。

那么當(dāng)一線治療耐藥，應(yīng)該如何選擇二線靶向藥呢？

Repotrectinib依然很有優(yōu)勢(shì)，但勞拉替尼已經(jīng)獲批上市（適應(yīng)癥ALK陽(yáng)性），藥物可及性更佳，療效也可接受。

當(dāng)勞拉替尼也耐藥時(shí)，Repotrectinib可作為三線保底藥物，但依然有藥物可及性問(wèn)題。如果無(wú)法獲得Repotrectinib，那么卡博替尼也可以考慮，但要注意不良反應(yīng)。

圖十ROS1 靶向藥治療順序，恩曲替尼（紅色）-勞拉替尼（綠色）-Repotrectinib（藍(lán)色）序貫治療總計(jì)無(wú)進(jìn)展生存期或超40個(gè)月。

目前部分針對(duì)ROS1融合的新藥已在國(guó)外開(kāi)展臨床試驗(yàn)，但對(duì)于中國(guó)患者而言，想要用上這些新藥還需要一定的時(shí)間等待。

為了幫助ROS1融合的肺癌患者盡快用上新藥，加速新藥或新藥臨床試驗(yàn)進(jìn)入中國(guó)，肺騰助手開(kāi)展了新藥支持項(xiàng)目，希望通過(guò)更多患者的發(fā)聲、支持，讓更多藥物研發(fā)機(jī)構(gòu)及相關(guān)政府機(jī)構(gòu)注意到ROS1融合這一肺癌群體。