免疫細(xì)胞在腫瘤形成的各個(gè)階段都起著重要作用【1】。許多免疫細(xì)胞包括巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞，在一些情況下可以抑制腫瘤形成，在另外一些環(huán)境下又可以促進(jìn)腫瘤形成【2】。于此相對(duì)應(yīng)，腫瘤也可以引起免疫系統(tǒng)的變化【3】。目前關(guān)于腫瘤間異質(zhì)性主要集中在腫瘤細(xì)胞內(nèi)在因子上，例如根據(jù)腫瘤細(xì)胞ER/PR激素受體和HER2受體等因子表達(dá)的情況，乳腺癌被分成了不同的亞型，并且針對(duì)不同的亞型有著不同的治療方案。但是區(qū)域性和系統(tǒng)性的免疫變化與腫瘤間異質(zhì)性的關(guān)系還有待研究。

2019年8月26日，美國(guó)貝勒醫(yī)學(xué)院張翔教授課題組在Nature Cell Biology 雜志上發(fā)表了長(zhǎng)文 Immuno-subtyping of breast cancer reveals distinct myeloid cell profiles and immunotherapy resistance mechanisms（通過(guò)腫瘤免疫細(xì)胞對(duì)乳腺癌進(jìn)行分類揭示了乳腺癌有著不同的髓細(xì)胞富集亞型和免疫療法耐藥性機(jī)制）。該研究通過(guò)對(duì)不同的小鼠乳腺癌模型和人類乳腺癌數(shù)據(jù)庫(kù)的研究分析，首次將三陰乳腺癌分為中性粒細(xì)胞富集亞型（Neutrophil-enriched subtype, NES）和巨噬細(xì)胞富集亞型（Macrophage-enriched subtype, MES）并且闡明了其形成的原理。該研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)免疫檢查點(diǎn)抑制（Immune checkpoint blockage,ICB）療法對(duì)這兩種亞型有不同療效并闡釋了其背后的機(jī)制。

通過(guò)對(duì)擁有不同的背景（BALB/c或者C57BL/6），不同的腫瘤來(lái)源（細(xì)胞系或者腫瘤組織），以及不同致癌因子（p53, PyMT等）的八種小鼠乳腺癌模型進(jìn)行剖析研究，作者們發(fā)現(xiàn)了乳腺癌不僅可以被分為富含免疫細(xì)胞的“熱”腫瘤和缺乏免疫細(xì)胞的“冷”腫瘤，并且“熱”腫瘤可以被進(jìn)一步分為NES和MES。對(duì)其他十二種小鼠乳腺癌模型和人類乳腺癌數(shù)據(jù)庫(kù)的分析進(jìn)一步驗(yàn)證了這個(gè)假設(shè)。

將NES和MES的乳腺癌同時(shí)接種到一只小鼠的兩側(cè)，不同的亞型仍然維持自己的中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的頻率，證明了不同髓細(xì)胞亞型的形成是由腫瘤內(nèi)在因子引起的。RNA-seq和qPCR分析顯示 MES高表達(dá)可以抑制中性粒細(xì)胞遷移的Tnfaip6基因。通過(guò)觀察體外培養(yǎng)的八種鼠源乳腺癌細(xì)胞，作者們發(fā)現(xiàn)了NES癌細(xì)胞多是上皮細(xì)胞樣的，而MES癌細(xì)胞多是間質(zhì)細(xì)胞樣的。于是作者們使用了Zeb1敲除和miR-200c過(guò)表達(dá)的方法證明了EMT（上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化）可以調(diào)節(jié)中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞之間的平衡。對(duì)TCGA（腫瘤基因組圖譜）的分析表明EMT信號(hào)通路是和人類乳腺癌里巨噬細(xì)胞相關(guān)性最高的通路，而mTOR信號(hào)通路和腫瘤里中性粒細(xì)胞的富集相關(guān)，驗(yàn)證了該研究組之前發(fā)表的另一研究【4】。

不同MES 里的巨噬細(xì)胞有的高表達(dá)促進(jìn)抑制免疫且促進(jìn)腫瘤形成的信號(hào)通路，有的高表達(dá)促進(jìn)炎癥反應(yīng)的信號(hào)通路。但是NES里的巨噬細(xì)胞同時(shí)高表達(dá)這兩種通路。NES里的中性粒細(xì)胞是免疫抑制性的，而MES里的中性粒細(xì)胞更像正常的中性粒細(xì)胞。作者們還發(fā)現(xiàn)了敲除CCR2單核細(xì)胞會(huì)導(dǎo)致MES的巨噬細(xì)胞數(shù)量的下降和中性粒細(xì)胞數(shù)量的上升，而NES的巨噬細(xì)胞不受CCR2單核細(xì)胞敲除的影響。相對(duì)的，降低NES的中性粒細(xì)胞數(shù)量會(huì)引起單核細(xì)胞的上升。

更有趣的是，MES對(duì)ICB療法有著不同的反應(yīng)。ICB療法對(duì)于富集高表達(dá)促進(jìn)炎癥反應(yīng)信號(hào)通路的巨噬細(xì)胞的MES的效果良好，但對(duì)于富集高表達(dá)促進(jìn)抑制免疫信號(hào)通路的巨噬細(xì)胞的MES的效果一般，而結(jié)合CCR2KO 和ICB可以提高對(duì)后者的療效。相對(duì)的，ICB療法對(duì)于NES完全沒(méi)有效果。降低中性粒細(xì)胞并沒(méi)有提高ICB療法對(duì)NES的療效，可能與NES里升高的免疫抑制性單核細(xì)胞有關(guān)。更進(jìn)一步，經(jīng)過(guò)ICB療法后復(fù)發(fā)的MES里的中性粒細(xì)胞上升，而降低中性粒細(xì)胞可以提高ICB療法對(duì)復(fù)發(fā)MES的效果。

總的來(lái)說(shuō)，這項(xiàng)研究突出了免疫微環(huán)境對(duì)腫瘤異質(zhì)性的重要性，并且為提高免疫療法的效果提供了新的思路。

制版人：珂

1. Joyce, J.A. and J.W. Pollard, Microenvironmental regulation of metastasis. Nat Rev Cancer, 2009. 9(4): p. 239-52.

2. Kim, I.S. and X.H. Zhang, One microenvironment does not fit all: heterogeneity beyond cancer cells. Cancer Metastasis Rev, 2016. 35(4): p. 601-629.

3. Egeblad, M., E.S. Nakasone, and Z. Werb, Tumors as organs: complex tissues that interface with the entire organism. Dev Cell, 2010. 18(6): p. 884-901.

4. Welte, T., et al., Oncogenic mTOR signalling recruits myeloid-derived suppressor cells to promote tumour initiation. Nat Cell Biol, 2016. 18(6): p. 632-44.