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      雙抗優(yōu)于單抗,那么三抗會更好嗎?

       壓下影響力基本 2019-08-28
      在中國卒中學(xué)會第五屆學(xué)術(shù)年會暨天壇國際腦血管病會議 2019(CSA&TISC 2019)上,來自上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟醫(yī)院的李焰生教授,就非心源性缺血性卒中二級預(yù)防治療進展作了簡要介紹。

      圖為李焰生教授授課

      CHANCE 研究開啟抗栓治療雙抗時代

      目前階段,對所有的非心源性缺血性卒中推薦長期接受單藥的抗血小板治療。近年來的進展主要集中在雙抗治療的相關(guān)方面。而天壇醫(yī)院王擁軍教授牽頭的 CHANCE 研究開啟抗栓治療雙抗時代。

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      CHANCE 研究入選 5170 例輕卒中和 TIA 患者,于起病 24 小時內(nèi)分別接受:


      阿司匹林 75 mg/d 治療 90d,或氯吡格雷(負荷劑量 300 mg,之后 75 mg/d)加阿司匹林 75 mg/d 治療 21d,之后單藥治療 90d。


      終點事件是 90 天的卒中事件發(fā)生率。

      研究結(jié)果顯示,雙抗治療組缺血性事件的發(fā)生率為 8.2%,阿司匹林單藥治療組缺血性事件為 11.7%,兩組出血性卒中發(fā)生率均為 0.3%。

      該研究結(jié)果證明,相比阿司匹林單藥治療,氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林雙抗治療 21 天對輕型卒中或 TIA 患者可顯著減少缺血性卒中事件再發(fā),而不增加出血性卒中的發(fā)生。
      而 CHANCE 研究的不同病因的亞組分析,結(jié)果顯示大動脈粥樣硬化型的患者復(fù)發(fā)風(fēng)險更高,更能夠從雙抗治療中獲益。

      研究結(jié)果被 POINT 研究再次復(fù)現(xiàn)

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      2018 年發(fā)表的 POINT 研究納入 4881 例 TIA 或輕卒中患者,起病 24 小時內(nèi)分別接受:


      阿司匹林 50-325 mg/d 治療 90d,或氯吡格雷(負荷劑量 600 mg,之后 75 mg/d)加阿司匹林 50-325 mg/d 治療 90d。


      該試驗在入選 84% 預(yù)計病例后提前終止。試驗的終點事件為 90d 的缺血事件(腦梗死、心肌梗死及血管性死亡)發(fā)生率。

      最終結(jié)果顯示,雙抗組事件發(fā)生率為 5.0%,阿司匹林單藥組事件率 6.2%。

      而雙抗組重要出血事件發(fā)生率為 0.9%(顱內(nèi)出血 0.4%),阿司匹林單藥組重要出血事件發(fā)生率為 0.4%(顱內(nèi)出血 0.2%)。

      阿司匹林聯(lián)合替格瑞洛優(yōu)于聯(lián)合氯吡格雷

      由天壇醫(yī)院牽頭開展的阿司匹林聯(lián)合替格瑞洛的 PRINCE 研究近期剛剛發(fā)表。這項研究主要觀察阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷治療和阿司匹林聯(lián)合替格瑞洛治療之間的效果差異情況。

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      研究納入了 675 例輕卒中或 TIA 患者,在起病 24 小時內(nèi)給予阿司匹林 100 mg/d,分別另予氯吡格雷(負荷劑量 300 mg,之后 75 mg/d)或者替格瑞洛(負荷劑量 180 mg,之后 90 mg,bid)行雙抗治療,治療 21 天。

      觀察 90 天后血小板高反應(yīng)性的比例,替格瑞洛組(T 組)和氯吡格雷組(C 組)分別為 12.5% 和 29.7%。在 CYP2C19 功能喪失等位基因攜帶者中,該差異最為顯著(10.8% vs. 35.4%)。而 21 天時卒中事件的發(fā)生率,T 組為 6.3%,C 組為 8.8%。

      在動脈粥樣硬化患者中,90 天時卒中事件發(fā)生率,T 組為 6.0%,C 組為 13.1%。

      這項研究向我們展示出,在動脈粥樣硬化患者中,可能阿司匹林聯(lián)合替格瑞洛效果要優(yōu)于聯(lián)合氯吡格雷。
      但本項研究是一項二期臨床的研究,研究的主要終點是實驗室終點,而非臨床事件終點,因此還需要進一步的深入研究來觀察臨床實際應(yīng)用的效果。

      三抗會不會更好?

      2017 年發(fā)表的 TARDIS 研究,納入 3690 例卒中或 TIA 患者,在起病 48 小時內(nèi),分別接受:

      推薦 APT 治療(阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷或雙密達莫雙抗治療)、或者強化 APT 治療(阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷和雙密達莫三抗治療)。

      觀察的終點事件為 90 天的卒中和 TIA 事件。最后結(jié)果顯示兩組之間在有效性方面沒有顯著差異,但強化 APT 治療組出血風(fēng)險增大(OR = 2.56)。提示三抗治療可能并不恰當(dāng)。
      這項研究中存在人群選擇方面的問題,相比較 CHANCE 研究、POINT 研究等,這項研究納入了過多的溶栓治療后的患者和重型卒中的患者,可能導(dǎo)致結(jié)果中出血事件的增加,影響了研究的結(jié)果。

      總結(jié)而言,對于輕型卒中的患者或 TIA 的患者,在短時間內(nèi)(3-4 周)給予雙抗治療是合理的,但更長時間的使用雙抗治療則缺乏可靠的證據(jù)支持。


      出血風(fēng)險相對較高的患者,或許可以選擇西洛他唑

      SCORATE 研究的亞組分析結(jié)果顯示,針對動脈粥樣硬化型的卒中患者,阿司匹林聯(lián)合替格瑞洛效果更優(yōu)。
      而更早前的中國和日本的相關(guān)研究則顯示,西洛他唑作為阿司匹林可靠的替代藥物,效果不差于阿司匹林,同時具有更低的出血風(fēng)險。
      由此提示對于部分出血風(fēng)險相對較高的患者,可以選擇西洛他唑進行抗血小板治療。

      雙抗治療中需要注意的問題

      1. 治療嚴重腦卒中、重型進展性卒中使用雙抗治療目前無證據(jù),需要特別注意。
      2. 針對大血管病性的卒中,雙抗治療的證據(jù)支持不多,目前的已有的 COMPRESS 研究結(jié)果為陰性。提示在治療大血管病性的卒中,雙抗治療還需謹慎。
      3. 對病因不明確的患者,短時間內(nèi)使用雙抗治療是可接受的,但一旦明確病因后,比如心源性卒中,雙抗治療的效果目前不明確,應(yīng)根據(jù)患者情況考慮早期改用抗凝治療。
      而針對小血管病變的患者,SPS3 研究顯示長期的雙抗治療效果不優(yōu)且明顯增加出血風(fēng)險,因此臨床實踐是也因根據(jù)患者情況調(diào)整雙抗的使用時間。
      4. 關(guān)于接受 CEA 和 CAS 術(shù)后的雙抗治療問題,目前證據(jù)不足,多為經(jīng)驗性用藥,還需總結(jié)更多的臨床數(shù)據(jù)加以討論。

      總結(jié)

      對高風(fēng)險的輕卒中和 TIA 患者,起病 24 小時內(nèi)啟動短程雙抗治療是有效且安全的。

      對明確大動脈粥樣硬化型腦梗死的患者,積極抗栓治療(雙抗治療、替格瑞洛)的利弊比最好。
      西洛他唑較阿司匹林能顯著減少出血事件的發(fā)生。


      本文由海軍軍醫(yī)大學(xué)第三附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科楊洋根據(jù)李焰生教授會上發(fā)言整理。

      李焰生

      1994 年起任第二軍醫(yī)大學(xué)長征醫(yī)院神經(jīng)科副教授。2003 年任上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟醫(yī)院神經(jīng)科教授、主任醫(yī)師。

      中國醫(yī)師協(xié)會神經(jīng)內(nèi)科分會委員、中國醫(yī)師協(xié)會神經(jīng)內(nèi)科分會疼痛與感覺障礙??莆瘑T會副主任委員;中國卒中學(xué)會理事;中國老年醫(yī)學(xué)學(xué)會神經(jīng)醫(yī)學(xué)分會副會長;中華醫(yī)學(xué)會疼痛學(xué)會頭面痛學(xué)組副組長;中華預(yù)防醫(yī)學(xué)會卒中預(yù)防與控制專業(yè)委員會常委;上海醫(yī)學(xué)會卒中??品謺蛉沃魅挝瘑T等職。

      擔(dān)任《中國醫(yī)師進修雜志》副總編輯,《中華內(nèi)科雜志》、《中華神經(jīng)科雜志》、《中華老年心腦血管病雜志》、《中華疼痛醫(yī)學(xué)雜志》、《中國神經(jīng)精神疾病雜志》、《臨床神經(jīng)病學(xué)雜志》、《中國腦血管病雜志》、《中國卒中雜志》等另 18 部專業(yè)雜志的編委。發(fā)表中英文論文 250 余篇。主編 4 部專業(yè)著作。參加 4 部國家統(tǒng)編教材、20 部中文及 3 部英文學(xué)術(shù)著作的編寫。

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