|
在近日召開的2019中國(guó)腫瘤學(xué)大會(huì)上，來(lái)自中山大學(xué)腫瘤防治中心的王曦教授和復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院胡夕春教授分別介紹了HER2陽(yáng)性（ ）早期和晚期乳腺癌的治療策略。 “乳腺癌是全球女性最常見的癌癥，治愈的機(jī)會(huì)在于早期系統(tǒng)治療。”中山大學(xué)腫瘤防治中心王曦教授針對(duì)HER2 早期乳腺癌系統(tǒng)治療策略作了詳細(xì)解析。▍HER2 早期乳腺癌新輔助治療的雙靶優(yōu)勢(shì)
《中國(guó)乳腺癌新輔助治療專家共識(shí)（2019年版）》指出，乳腺癌新輔助治療應(yīng)從實(shí)際臨床需求出發(fā)，以治療目的為導(dǎo)向，主要包括：將不可手術(shù)的乳腺癌降期為可手術(shù)乳腺癌；將不可保乳的乳腺癌降期為可保乳的乳腺癌；獲得體內(nèi)藥物敏感性的相關(guān)信息，從而指導(dǎo)后續(xù)治療以期改善患者預(yù)后。HER2 早期乳腺癌新輔助/輔助治療的遠(yuǎn)期獲益因曲妥珠單抗單靶而顯著提高，但單靶無(wú)法滿足所有患者的治愈目標(biāo)。隨著臨床研究和治療的進(jìn)展，新輔助治療從曲妥珠單抗單靶跨越到了帕妥珠單抗 曲妥珠單抗的雙靶方案，其究竟可帶來(lái)哪些獲益？多個(gè)新輔助臨床研究（NeoSphere、PEONY、TRYPHAENA、BERENICE、TRAIN-2）均證實(shí)，妥妥（帕妥珠單抗 曲妥珠單抗）雙靶聯(lián)合化療可獲得高病理學(xué)完全緩解（pCR）率。同時(shí)，NeoSphere和KRISTINE均證實(shí)，妥妥雙靶新輔助治療可改善長(zhǎng)期預(yù)后；接受1年雙靶系統(tǒng)治療患者的3年無(wú)事件生存（EFS）率可達(dá)94.2%。此外，研究表明，雙靶聯(lián)合多種臨床常用化療方案均可獲得高pCR率，適配性高且安全。基于上述研究證據(jù)，國(guó)內(nèi)外指南/共識(shí)包括“中國(guó)乳腺癌新輔助治療專家共識(shí)（2019年版）”、“2019st.Gallen早期乳腺癌診治專家共識(shí)”、“ NCCN乳腺癌臨床實(shí)踐指南（2019.V2）”、“2019 ESMO臨床實(shí)踐指南：早期乳腺癌診斷、治療和隨訪”等一致推薦，妥妥雙靶作為新輔助治療首選方案。▍HER2 早期乳腺癌治愈時(shí)代下的精準(zhǔn)升階在HER2 早期乳腺癌治愈時(shí)代下，臨床上可根據(jù)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)決定輔助治療方案，為患者追求最強(qiáng)治愈方案。那么，具體如何精準(zhǔn)選擇輔助方案呢？對(duì)于低?；颊?，應(yīng)選擇以曲妥珠單抗為基礎(chǔ)的化療“降階”治療；對(duì)于中?；颊?，選擇以曲妥珠單抗為基礎(chǔ)的標(biāo)準(zhǔn)治療（蒽環(huán)類/紫杉類）；對(duì)于高?；颊撸x擇曲妥珠單抗聯(lián)合帕妥珠單抗18周期的治療；對(duì)于新輔助殘留病灶，選擇T-DM1 14周期的治療。輔助方案選擇的研究證據(jù)及指南建議如下：APT研究顯示，TH方案（曲妥珠單抗 紫杉醇）可降低HER2 淋巴結(jié)陰性乳腺癌復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，3年無(wú)病生存（DFS）率超過98%。這提示，對(duì)于低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的HER2 早期乳腺癌，可采用標(biāo)準(zhǔn)1年曲妥珠單抗 化療降階的輔助方案。研究表明，HER2過表達(dá)型（HR-/HER2 ）早期乳腺癌患者使用曲妥珠單抗單靶治療，可顯著改善預(yù)后，但若不進(jìn)行雙靶升階治療，其最終的預(yù)后則與惡性程度最高的三陰性乳腺癌類似。APHINITY研究（評(píng)估帕妥珠單抗、曲妥珠單抗和化療輔助治療的有效性和安全性）顯示，預(yù)設(shè)高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)組（淋巴結(jié)陽(yáng)性亞組、激素受體陰性亞組）無(wú)侵襲性疾病生存（IDFS）風(fēng)險(xiǎn)降低23%~24%。APHINITY中國(guó)亞組（富集更多的高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)患者）有效性分析結(jié)果顯示，預(yù)設(shè)高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)組患者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)下降45%~51%，與全球意向性治療結(jié)果一致。此外，KATHERINE研究（旨在優(yōu)化存在殘存病灶的HER2 乳腺癌患者的結(jié)局）顯示，T-DM1與曲妥珠單抗治療相比，3年IDFS絕對(duì)獲益達(dá)11.3%，且顯著降低50%復(fù)發(fā)或死亡風(fēng)險(xiǎn)。國(guó)內(nèi)外指南一致推薦，妥妥雙靶作為HER2 高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)乳腺癌標(biāo)準(zhǔn)輔助治療方案。臨床研究表明，在發(fā)達(dá)國(guó)家，早期乳腺癌患者約20%~30%會(huì)發(fā)生轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)；在全球范圍內(nèi)，5%~10%新診斷乳腺癌患者會(huì)出現(xiàn)轉(zhuǎn)移性疾病。那么，如何有效地治療晚期/轉(zhuǎn)移性乳腺癌？復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院胡夕春教授就HER2 晚期乳腺癌治療策略作了詳細(xì)闡述。▍HER2 晚期乳腺癌抗HER2治療的出現(xiàn)乳腺癌基因檢測(cè)分型開啟晚期乳腺癌精準(zhǔn)治療。精準(zhǔn)治療前后HER2 晚期乳腺癌治療如何變遷？1974年，美國(guó)FDA批準(zhǔn)阿霉素治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌，之后，紫杉醇、多西他賽、卡培他濱相繼獲批。但是，精準(zhǔn)治療開啟前——化療時(shí)代療效不容樂觀。同樣，在前靶向治療時(shí)代，HER2 晚期乳腺癌治療也不容樂觀，中位生存不超過30個(gè)月，5年總生存（OS）率仍不超過30%。20世紀(jì)80年代，研究人員發(fā)現(xiàn)了HER2，還發(fā)現(xiàn)HER2擴(kuò)增與生存期較短相關(guān)，之后不斷研發(fā)抗HER2藥物。直至1998年，美國(guó)FDA批準(zhǔn)曲妥珠單抗聯(lián)合紫杉醇用于一線治療HER2 晚期乳腺癌，開啟其靶向治療時(shí)代。▍抗HER2治療改變HER2 晚期乳腺癌預(yù)后臨床上，約25%復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌存在HER2過表達(dá)，預(yù)后較差。研究顯示，未經(jīng)抗HER2治療的HER2 晚期乳腺癌患者5年生存率僅為13.2%，與HER2-患者相比，絕對(duì)值差異為11.3%，生存率減少46%。隨著抗HER2治療藥物不斷上市，為患者帶來(lái)了更多新的治療選擇。研究顯示，與無(wú)曲妥珠單抗治療相比，曲妥珠單抗治療顯著提高HER2 晚期乳腺癌患者的5年生存率，預(yù)后達(dá)到與HER2-患者相似。這表明，抗HER2治療改變了HER2 晚期乳腺癌的治療結(jié)局。一線治療研究證據(jù)：H0648g和M77001研究奠定了曲妥珠單抗 化療一線治療HER2 轉(zhuǎn)移性乳腺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療地位，中位OS分別達(dá)9個(gè)月和8.5個(gè)月。HERNATA研究證實(shí)，曲妥珠單抗聯(lián)合不同化療方案的OS獲益一致，曲妥珠單抗 化療治療患者OS達(dá)近40個(gè)月。盡管曲妥珠單抗給HER2 乳腺癌患者巨大的希望和更多的選擇，但曲妥珠單抗聯(lián)合化療治療后約一半晚期乳腺癌患者在1年左右發(fā)生進(jìn)展。抗HER2治療改變了HER2 晚期乳腺癌疾病自然進(jìn)程。曲妥珠單抗顯著延長(zhǎng)患者生存，單藥治療晚期患者OS達(dá)41.5個(gè)月，在此基礎(chǔ)上患者對(duì)治療的需求發(fā)生轉(zhuǎn)變，從延長(zhǎng)生存到渴望治愈。HER2 晚期乳腺癌真的可治愈嗎？可成為一種用藥物控制的慢性病嗎？帕妥珠單抗聯(lián)合曲妥珠單抗全面阻斷HER2信號(hào)通路，抗體依賴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用（ADCC）效應(yīng)疊加，更強(qiáng)抑制腫瘤生長(zhǎng)。CLEOPATRA研究顯示，帕妥珠單抗 曲妥珠單抗 多西他賽治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的中位PFS達(dá)18.5個(gè)月，OS達(dá)57.1個(gè)月。8年隨訪無(wú)進(jìn)展生存（PFS）和OS獲益依然顯著。在曲妥珠單抗 化療基礎(chǔ)上增加帕妥珠單抗，未增加心臟毒性。PUFFIN研究（CLEOPATRA研究中國(guó)橋接研究）顯示，帕妥珠單抗 曲妥珠單抗 化療方案在中國(guó)人群中ORR高達(dá)79%，PFS獲益風(fēng)險(xiǎn)比HR＜0.81（達(dá)到研究主要目標(biāo)），驗(yàn)證了該方案在中國(guó)人群中的優(yōu)效性。妥妥雙靶成為HER2 晚期乳腺癌的一線標(biāo)準(zhǔn)治療。二線治療研究證據(jù)：EGF100151研究，拉帕替尼 化療vs化療二線治療顯著延長(zhǎng)PFS。GBG-26研究和HERMINE研究顯示，曲妥珠單抗聯(lián)合化療二線治療顯著延長(zhǎng)患者PFS和OS。EMILIA研究奠定T-DM1二線治療地位。T-DM1相比拉帕替尼二線治療，顯著延長(zhǎng)HER2 轉(zhuǎn)移性乳腺癌患PFS和OS。PHEREXA研究顯示，曲妥珠單抗和卡培他濱的基礎(chǔ)上聯(lián)合帕妥珠單抗并未顯著改善PFS，但OS延長(zhǎng)9.1個(gè)月。三線治療研究證據(jù)：EGF104900研究顯示，疾病進(jìn)展后持續(xù)使用曲妥珠單抗，顯著延長(zhǎng)HER2 轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者PFS和OS。TH3RESA研究顯示，與醫(yī)生選擇方案相比，T-DM1顯著延長(zhǎng)既往接受≥2種抗HER2治療方案患者的PFS和OS。此外，權(quán)威指南建議，帕妥珠單抗 曲妥珠單抗 化療作為HER2 晚期乳腺癌一線治療方案。國(guó)內(nèi)外指南共識(shí)一致建議，帕妥珠單抗-曲妥珠單抗雙靶向聯(lián)合化療作為HER2 晚期乳腺癌標(biāo)準(zhǔn)一線治療方案。本文首發(fā)：醫(yī)學(xué)界腫瘤頻道
|
