磨玻璃結節(jié)的臨床特征是什么？影響磨玻璃結節(jié)治療的主要因素是什么？預后如何？過往只能采用化放療的肺腺癌患者是否還能獲得靶向治療的機會？一直以來，這些問題困擾著腫瘤學界。

近日，復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院胸外科主任、胸部腫瘤多學科綜合診治團隊首席專家陳海泉教授領銜的一系列關于非小細胞肺癌方面的研究，揭示了病理學浸潤狀態(tài)是影響磨玻璃結節(jié)患者生存的獨立預后因子、亞實性肺腺癌（影像學表現(xiàn)為部分磨玻璃的肺腺癌）具有獨特的臨床和預后特點；并發(fā)現(xiàn)了肺腺癌新型融合基因，為過往無法進行靶向治療的一部分肺腺癌患者帶來新希望……這些研究成果先后在在國際肺癌研究的權威期刊發(fā)表。

磨玻璃結節(jié)分類而治 病理學浸潤狀態(tài)決定預后

隨著胸部低劑量螺旋CT篩查的普及，越來越多的磨玻璃結節(jié)在臨床工作中被發(fā)現(xiàn)，但是關于肺部磨玻璃結節(jié)的規(guī)范診治目前仍無定論。2018年，陳海泉教授團隊的一項臨床研究發(fā)現(xiàn)，對于磨玻璃結節(jié)的預后，病理學的浸潤狀態(tài)至關重要。研究表明，影響患者生存的獨立預后因子為病理學的浸潤狀態(tài)。浸潤前狀態(tài)（原位腺癌/微浸潤性腺癌）和浸潤后狀態(tài)（浸潤性腺癌）對肺癌患者的生存影響不同。

相比之下，術前的影像學特點及臨床特征并不能很好地預測患者預后。這是一項針對736例在2008-2014年間復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院胸外科手術切除的磨玻璃結節(jié)型肺腺癌患者臨床病理特征及預后的回顧性研究。研究結果表明磨玻璃結節(jié)型肺腺癌患者預后良好，5年無疾病生存率達95.76%, 5年總體生存率達98.99%，明顯高于整個肺腺癌人群的生存率。

該研究于2018年8月發(fā)表于美國胸外科醫(yī)師協(xié)會（Society of Thoracic Surgery, STS）的官方雜志胸外科年鑒(Annals of Thoracic Surgery)。該雜志同期配發(fā)社論：美國南卡羅琳娜醫(yī)學院外科學教授Chadrick E.Denlinger評論: “該研究中患者絕佳的生存曲線歸功于作者根據(jù)腫瘤術前的影像學特點選擇了非常合適的手術方式”。

該研究結果引起陳海泉教授團隊的進一步思考，雖然有些磨玻璃結節(jié)已經(jīng)是浸潤性腺癌（即已進展到浸潤后狀態(tài)），但這部分患者經(jīng)過合理有效的手術治療后，同樣能夠獲得理想的遠期生存。因此，陳海泉教授團隊在此基礎上，進一步分析了影像學上表現(xiàn)為部分磨玻璃的亞實性肺腺癌患者的臨床病理特征及預后，同時和實性的肺腺癌患者進行比較。

研究結果驗證了最初的設想，即亞實性肺腺癌具有獨特的臨床病理學特征及預后特點，是不同于實性肺腺癌的一類特殊的臨床亞型。這一研究結果是對亞實性肺腺癌的重新認識，有助于對亞實性肺腺癌患者提供更加合理有效的診治。該研究結果今年1月在線發(fā)表于國際肺癌研究聯(lián)盟（International Association of Study of Lung Cancer）的官方雜志《胸部腫瘤學雜志》（Journal of Thoracic Oncology），并作為4月主編重點推薦文章之一。該雜志是全世界肺癌研究領域最權威的雜志之一，最新的肺癌臨床及病理分期均通過該雜志向全球發(fā)布，目前SCI影響因子（Impact factor）已達12.46。

基于上述兩個針對磨玻璃結節(jié)型肺腺癌的臨床研究，陳海泉教授團隊進一步擴大研究對象，納入了2010名病理分期為I期的浸潤性非小細胞肺癌患者繼續(xù)深入研究。研究發(fā)現(xiàn)，在該患者群體中，所有I期患者的5年總生存率為88.2%，5年無復發(fā)生存率為80.3%。

根據(jù)這部分患者CT影像學的表現(xiàn)，分為純磨玻璃結節(jié)組、亞實性結節(jié)組（影像學表現(xiàn)為部分磨玻璃）和實性結節(jié)組。通過比較這3組患者的預后，研究人員發(fā)現(xiàn)純磨玻璃組的患者雖然為浸潤性腺癌，但是預后極好，術后5年無復發(fā)生存率達100%。這一研究除了再次驗證亞實性結節(jié)和實性結節(jié)的臨床病理特征不同外，還發(fā)現(xiàn)兩者的預后因子存在明顯差異。

“研究數(shù)據(jù)呈現(xiàn)出不少出乎意料的結果，如在亞實性結節(jié)組，胸膜浸潤與否并不影響患者的預后。”陳海泉說，“在實性結節(jié)組，腺癌的病理亞型也不影響患者的預后?！?/p>

陳海泉表示，相關研究成果是對不同影像學表現(xiàn)的肺部結節(jié)的重新認識，有助于為磨玻璃結節(jié)型肺癌患者提供合理有效的診治策略。

建立多原發(fā)肺癌診斷流程 為“磨玻璃結節(jié)型肺癌”爭取更多手術機會

磨玻璃結節(jié)型肺癌的另一突出臨床表現(xiàn)是“多發(fā)”，不少患者在初次檢查就已發(fā)現(xiàn)不止一個磨玻璃結節(jié)。對于這部分多發(fā)結節(jié)患者該如何診治？這也是目前肺癌研究領域聚焦的熱點之一。

早在2014年，陳海泉教授團隊已對131例多發(fā)肺癌手術后的病人進行了臨床資料、腫瘤組織學和基因突變、以及生存時間和狀態(tài)的分析和總結，發(fā)現(xiàn)當現(xiàn)有的臨床指南不能作出明確判斷時，通過檢測腫瘤基因突變的遺傳學分期依然可以作出正確判斷，從而更好地指導臨床治療策略；另外，還提出了對此類疾病的基于組織亞型和基因改變的鑒別診斷方案，并用術后無病生存期作為反向驗證，最終建立起一套基于術后病理分類和分子分型的多原發(fā)肺癌的診斷流程。

受到前項研究的啟發(fā)，陳海泉教授團隊進一步增加病人樣本量，總結2008年至2016年在復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院胸外科診治共695例多發(fā)結節(jié)患者的臨床病理特征與長期預后資料，進行深入挖掘。該項研究發(fā)現(xiàn)，多發(fā)肺癌最常見的表現(xiàn)形式是“磨玻璃結節(jié)型肺癌”，包括多發(fā)磨玻璃結節(jié)型肺癌（Multi-GGO，占比69.9%）和磨玻璃結節(jié)伴一個實性結節(jié)型肺癌（Multi-solid）。

數(shù)據(jù)顯示，這類多發(fā)肺癌患者接受肺癌切除手術后，五年無病生存率與單發(fā)的肺癌術后相當，強烈提示“磨玻璃相關性肺癌”為表現(xiàn)的肺部多發(fā)惡性腫瘤患者應當作為多原發(fā)肺癌對待，已區(qū)別于肺內轉移瘤，從而避免因醫(yī)師對多原發(fā)肺癌認識不足導致這部分病人失去手術治療的最佳時機。

綜合以上數(shù)據(jù)，陳海泉教授團隊總結建立起一套實用的診斷流程，作為初步的多原發(fā)肺癌診斷標準。當研究人員將這套診斷標準在更大的病人樣本中驗證時，發(fā)現(xiàn)其診斷靈敏度、特異度和準確性分別為：97.0%, 100%和97.3%，繼而充分證實診斷策略的有效性。另外，對于根據(jù)此診斷為多原發(fā)肺癌的病人，經(jīng)過手術治療后，五年無復發(fā)生存期達到72.3%，五年總生存期達到93.2%，這一結果也顯示當病灶處于尚可完整切除的局限期時，多原發(fā)肺癌的治療仍應以手術切除為主要方式。

發(fā)現(xiàn)國人肺腺癌新型融合基因NRG1 肺腺癌靶向治療有望獲新進展

作為最常見的肺癌亞型，非小細胞肺癌在肺癌中占比達80%以上。由于整體的生存率不佳，非小細胞肺癌也成為腫瘤學界努力攻克的“高地”。

而在非小細胞肺癌中，肺腺癌患者占比超過40%。針對晚期的肺腺癌患者，以表皮生長因子受體（EGFR）基因突變和間變性淋巴瘤激酶（ALK）基因融合為靶點的靶向治療，已經(jīng)成為標準一線治療方案。

“驅動基因突變”是非小細胞肺癌有效靶向治療的關鍵。陳海泉教授團隊對1681例手術切除肺腺癌樣本進行9種驅動基因突變和融合檢測，發(fā)現(xiàn)僅有84.8%的肺腺癌患者具有明確的驅動突變或融合，仍然存在15.2%的肺腺癌患者因驅動突變/融合為陰性，而喪失了靶向治療的機會，往往只能采取化療、放療等傳統(tǒng)治療手段。

能否為驅動突變/融合為陰性尋找更多可能？陳海泉教授團隊在梳理過往研究中發(fā)現(xiàn)，NRG1融合基因存在于0.2%的西方肺腺癌患者，且阿法替尼等靶向藥物對帶有NRG1融合基因的患者表現(xiàn)出了顯著的臨床治療效果。在此基礎上，陳海泉教授團隊嘗試通過采用RNA-based NGS方法對177例已知驅動突變/融合陰性的肺腺癌樣本進行通量篩選。

在經(jīng)過一系列的篩選比對后，陳海泉教授團隊發(fā)現(xiàn)中國肺腺癌人群中有0.48%（8/1681）的患者尚存在可用于靶向治療的少見融合，包括：NRG1融合（6/1681），EGFR融合（1/1681）和MET融合（1/1681），其中ITGB1-NRG1，EGFR-SHC1和CD47-MET這3中融合基因為國際上首次報道。

陳海泉教授強調，這項研究結果不僅表明國人肺腺癌患者存在NRG1融合基因的比例高于西方患者，還發(fā)現(xiàn)了更多其他類型的融合基因，這無疑為中國肺腺癌患者帶來了更多新的希望。

此外，陳海泉教授還表示，本研究的相關數(shù)據(jù)已加入由美國紀念斯隆凱特琳癌癥中心的全球NRG1基因融合患者登記項目，為全球NRG1融合的研究做出了貢獻。據(jù)悉，該項目將通過大樣本的人群對NRG1基因融合肺癌患者進行臨床、病理、治療、預后分析，指導該分子亞型的治療及臨床試驗的開展。