最近，首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院賈建平團隊在Alzheimer’s & Dementia（IF:14.423）雜志上在線發(fā)表了題為“ Concordance between the Assessment of Aβ42, T-tau, and P-T181-tau in Peripheral Blood Neuronal-derived Exosomes and Cerebrospinal Fluid ”的研究論文，在外周血中找到了等同于腦脊液診斷阿爾茨海默病(AD)效力的生物標志物，解決了這一難題，將會對AD的診斷模式產生重要影響。宣武醫(yī)院神經疾病高創(chuàng)中心、神經內科賈龍飛為第一作者，賈建平為通訊作者。

目前外周標志物的研究是AD領域的熱點問題。因為在AD發(fā)生癥狀前的15至20年內，人腦內的Aβ和Tau的病理生理變化就已經發(fā)生，如果能夠在癥狀出現(xiàn)前及時發(fā)現(xiàn)這種變化，并采取相應干預措施，對于降低AD發(fā)病率與患病率至關重要。此前外周標志物的研究大多集中在腦脊液中Aβ和Tau的研究，因有創(chuàng)，不宜廣泛開展。外周血作為AD診斷標志物，創(chuàng)傷小，易取樣，適宜廣泛開展，但敏感性較低。如何在外周血中找到更敏感的標志物成為亟待解決的重點難題。

針對上述問題，賈建平團隊開展了相關研究。研究的第一階段為發(fā)現(xiàn)階段，納入了北京地區(qū)的受試者，第二階段為驗證階段，納入了貴州、山東、河南、吉林、內蒙古、廣西和河北省的受試者。研究需要對同一受試者的外周血和腦脊液進行系統(tǒng)觀察與對比，給研究帶了巨大挑戰(zhàn)和困難。研究利用Western Blot、ELASA、免疫共沉淀和透射電鏡等實驗做了詳盡的生物學驗證。結果顯示，在外周血神經源性外泌體中，AD患者與輕度認知障礙患者（MCI）和對照相比，Aβ42，T-tau和P-tau水平均具有顯著差異，能夠清楚對三者進行區(qū)分（圖1）。對外周血神經源性外泌體和腦脊液生物標志物之間的相關性分析，發(fā)現(xiàn)神經源性外泌體中Aβ42，T-tau和P-tau的水平與其在腦脊液中的水平高度相關（圖2），表明外泌體生物標志物可能反映了大腦的病理生理變化，等同于腦脊液的診斷效力，可用于診斷AD。

圖1 外泌體中的Aβ42，T-tau和P -tau在對照組，MCI和AD中有明顯差異

圖2 外泌體中的Aβ，T-tau和P-tau與腦脊液中相應蛋白的水平高度相關

該研究還計算了外泌體和腦脊液中Aβ42，T-tau和P -tau的受試者工作曲線（ROC），結果顯示出顯著高的曲線下面積（AUC）。通過分析比較AD /輕度認知障礙的AUC，發(fā)現(xiàn)外周血神經源性外泌體和腦脊液中的Aβ42，T-tau和P-tau是診斷疾病的有力依據（AUC和P值如圖3所示）。DeLong測試，發(fā)現(xiàn)神經源性外泌體中的Aβ42，T-tau和P -tau具有與腦脊液中的對應物相同的診斷能力（圖4），為AD診斷提供了新方法。之后，通過邏輯回歸分析評估三種復合生物標志物，并通過ROC曲線分析進行比較，聯(lián)合Aβ42，T-tau和P–tau建立了AD診斷模型。

圖3 外泌體中的Aβ，T-tau和P-tau可以很好地區(qū)分對照組，MCI和AD

圖4 外泌體與腦脊液中的Aβ42，T-tau和P –tau AUC值的比較

該研究在國際上首次比較了同一患者個體血液和腦脊液外周標志物的診斷效力，發(fā)現(xiàn)外周血中外泌體的生物標志物診斷效力在AD診斷方面等同于腦脊液，在AD外周標志物診斷方面發(fā)出了中國人的聲音，報道了中國人的研究成果。這一成果在國際AD業(yè)界最有影響力的雜志發(fā)表，為AD臨床癥狀出現(xiàn)前精準干預方案的制定提供了重要依據。

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賈建平，北京學者，教授，主任醫(yī)師。首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院神經疾病高創(chuàng)中心主任、首都醫(yī)科大學神經病學系主任、北京腦重大疾病研究院阿爾茨海默病研究所所長等。擔任中華醫(yī)學會神經病學分會名譽主任委員、中國醫(yī)師協(xié)會神經內科分會前任會長、北京醫(yī)學會神經病學分會主任委員、中華醫(yī)學會神經病學分會癡呆與認知障礙學組組長、中國醫(yī)師協(xié)會神經內科醫(yī)師分會認知障礙疾病專業(yè)委員會主任委員。主要從事阿爾茨海默病遺傳機制研究以及國內外新藥臨床試驗，入選北京學者；2013年作為第一完成人獲國家科學技術進步獎二等獎，并獲其他省部級獎16項；先后主持并參與國家及省部級課題30余項；主編我國統(tǒng)編教材《神經病學》第6版、第7版、第8版；發(fā)表SCI論文210篇，中文核心期刊學術論文600余篇。