肺癌是我國(guó)最常見的惡性腫瘤，發(fā)病率、死亡率均居惡性腫瘤的首位，是我國(guó)的“第一癌癥殺手”，由于肺癌早期癥狀較為隱匿，大多數(shù)患者在確診時(shí)已為晚期。

近年來，不斷惡化的環(huán)境以及吸煙問題，使得肺癌患者群體越來越大，肺癌發(fā)病率以每年10%的速度遞增，年齡則趨于年輕化，這給整個(gè)社會(huì)和醫(yī)療造成了巨大的壓力，也讓更多人將目光聚焦于這一疾病。

2019年8月11日，2019恒瑞肺癌高峰論壇在上海順利舉行。會(huì)議特邀同濟(jì)大學(xué)附屬上海市肺科醫(yī)院周彩存教授和中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院王潔教授擔(dān)任大會(huì)主席，來自全國(guó)各地的肺癌領(lǐng)域?qū)＜覍W(xué)者同聚一堂，共襄盛舉，就肺癌免疫治療、靶向治療的最新進(jìn)展和研究探索進(jìn)行了充分的交流及探討。

本次恒瑞肺癌免疫高峰論壇，不僅是對(duì)肺癌最新治療手段的深度探索，也是我國(guó)在肺癌領(lǐng)域自主創(chuàng)新的多方成果展示。恒瑞作為國(guó)內(nèi)腫瘤治療領(lǐng)域的領(lǐng)創(chuàng)者，本著以患者為中心的承諾，致力于攜手各界，持續(xù)加大臨床試驗(yàn)投入，探索中國(guó)肺癌治療的新模式，讓患者既能在治療效果上獲益，也能在長(zhǎng)期治療的藥物可及性上獲益。

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靶向治療向深度和廣度發(fā)展

縱觀肺癌的治療，靶向治療無疑突破了化療的療效瓶頸。其中，在EGFR突變陽性患者中，EGFR-TKI的應(yīng)用顯著改善了這部分患者的生存質(zhì)量，但是TKI耐藥之后的治療也是擺在臨床醫(yī)生和患者面前的難題。

河南省腫瘤醫(yī)院馬智勇教授指出，新靶點(diǎn)的研究以及靶向藥物的研發(fā)，極大的改善了具有明確驅(qū)動(dòng)基因患者的生存。我國(guó)自主研發(fā)的小分子抗血管生成藥物阿帕替尼聯(lián)合EGFR-TKI也開展了多項(xiàng)研究，其中由中山大學(xué)腫瘤防治中心張力教授牽頭開展的阿帕替尼一線聯(lián)合吉非替尼治療EGFR陽性NSCLC的研究顯示，阿帕替尼500 mg聯(lián)合吉非替尼250 mg組的PFS達(dá)19.1個(gè)月，目前兩者聯(lián)合應(yīng)用的III期臨床研究正在開展過程中，研究結(jié)果值得期待。除此之外，針對(duì)KRAS突變、Exon20插入突變、MET突變等罕見靶點(diǎn)的新藥研發(fā)也正在進(jìn)行中。

同時(shí)，根據(jù)患者的實(shí)際需求和疾病情況所制定的治療策略，將幫助患者完成個(gè)體化的精準(zhǔn)治療。在今年ASCO年會(huì)上，周彩存教授牽頭開展的吡咯替尼治療HER2外顯子20突變晚期NSCLC的單臂II期研究驚艷亮相。研究結(jié)果顯示，經(jīng)一線化療失敗的HER2突變患者口服吡咯替尼治療，ORR達(dá)31.7%，DCR達(dá)85%，PFS達(dá)6.8個(gè)月，并且口服吡咯替尼具有良好安全性。同濟(jì)大學(xué)附屬上海市肺科醫(yī)院任勝祥教授認(rèn)為，HER2陽性NSCLC的治療指南在臨床研究指導(dǎo)下不斷更新，臨床醫(yī)生應(yīng)在現(xiàn)有治療策略中進(jìn)行合理選擇，從而使患者獲益最大。

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免疫治療兩大特點(diǎn)推動(dòng)臨床進(jìn)展

聯(lián)合治療促生存獲益

癌癥免疫治療是利用人體的免疫系統(tǒng),通過增強(qiáng)或恢復(fù)抗腫瘤免疫力來殺傷和控制腫瘤的一種新的治療模式。它具有兩個(gè)顯著特點(diǎn)：第一個(gè)特點(diǎn)是免疫治療在部分患者中療效卓越，確實(shí)可使部分患者獲得長(zhǎng)期生存，甚至達(dá)到臨床治愈，在非小細(xì)胞肺癌患者中這一比例占15%～16%；第二個(gè)特點(diǎn)是免疫治療具有廣譜的抗腫瘤作用，由我國(guó)恒瑞醫(yī)藥自主研發(fā)的PD-1抑制劑卡瑞利珠單抗已開展了32項(xiàng)覆蓋多個(gè)適應(yīng)證的單藥或聯(lián)合用藥臨床研究。

周彩存教授對(duì)NSCLC免疫治療進(jìn)展進(jìn)行了介紹。周教授指出，免疫治療藥物的出現(xiàn)豐富了肺癌的治療手段，晚期肺癌患者的5年生存率得到了提高。但從目前的研究及臨床應(yīng)用情況來看，免疫單藥治療的有效率仍偏低，聯(lián)合治療將是未來的發(fā)展方向。

在肺癌免疫治療的2.0時(shí)代，多項(xiàng)免疫聯(lián)合化療或抗血管生成藥物的研究相繼開展。在聯(lián)合抗血管生成藥物研究中，卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼也有良好表現(xiàn)，兩者聯(lián)合治療二線及以上驅(qū)動(dòng)基因陰性非鱗NSCLC，其ORR達(dá)30.8%，DCR達(dá)82.4%，PFS達(dá)到5.9個(gè)月。

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精準(zhǔn)檢測(cè)+聯(lián)合治療

讓肺癌治療有的放矢

在肺癌免疫治療中，生物標(biāo)志物的探索是目前乃至未來的一個(gè)重要研究方向，選擇合適的生物標(biāo)志物可有效指導(dǎo)用藥方案，從而達(dá)到“增效低毒”的目的。

會(huì)上，王潔教授指出探索預(yù)測(cè)性和預(yù)后生物標(biāo)志物有助于臨床深入理解腫瘤與免疫系統(tǒng)之間復(fù)雜的相互作用，進(jìn)一步確定疾病各階段適當(dāng)?shù)膫€(gè)體化治療方法。PD-L1和TMB是目前NSCLC臨床實(shí)踐和研究中重要的生物標(biāo)志物，但仍有諸多不足。隨著新技術(shù)的不斷涌現(xiàn)，學(xué)術(shù)界已在腫瘤抗原、炎性腫瘤、免疫抑制以及宿主環(huán)境等多個(gè)方向不斷探索新的生物標(biāo)志物。

對(duì)此，王教授表示，單一的生物標(biāo)志物可能無法有效解釋復(fù)雜的腫瘤異質(zhì)性問題，多個(gè)標(biāo)志物的聯(lián)合以及補(bǔ)充診斷或?qū)椭[瘤治療真正走向精準(zhǔn)化，給更多患者帶來獲益。

免疫治療在給腫瘤患者帶來療效改善的同時(shí)，免疫相關(guān)不良反應(yīng)（irAEs）也受到了廣泛關(guān)注。江蘇省腫瘤醫(yī)院史美祺教授對(duì)irAEs的管理進(jìn)行了詳細(xì)介紹。史教授表示，irAEs主要由過度免疫激活導(dǎo)致，但多數(shù)irAEs為輕度至中度不良反應(yīng)，此外與化療相比irAEs的整體發(fā)生率低、耐受性良好，且不同藥物的毒性譜不同。

卡瑞利珠單抗作為一種人源化單克隆抗體，其半衰期短（5.5天），可減少免疫過度激活造成的不良反應(yīng)，且一旦發(fā)生irAEs也更易恢復(fù)。從毒性譜角度而言，除反應(yīng)性皮膚毛細(xì)血管增生癥（RCCEP）外，卡瑞利珠單抗的肺、腎、腸、皮膚以及乏力等免疫相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率較低。此外，RCCEP經(jīng)病理檢查顯示為毛細(xì)血管增生，其發(fā)生程度多為一或二級(jí)，三級(jí)以上的發(fā)生率僅0.6%，且可逆轉(zhuǎn)并不留明顯疤痕。近3000例使用卡瑞利珠單抗的患者中未發(fā)現(xiàn)有內(nèi)臟RCCEP的發(fā)生。

免疫治療無疑是患者未來臨床治療的重要選擇。在肺癌領(lǐng)域，卡瑞利珠單抗已在今年ASCO大會(huì)嶄露頭角，研究結(jié)果公布卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼治療既往經(jīng)過 ≥ 1 線系統(tǒng)化療的晚期 NSCLC 的總體緩解率（ORR）為30.8%，中位無進(jìn)展生存期（PFS）為 5.9 個(gè)月。而卡瑞利珠單抗聯(lián)合卡鉑/培美曲塞一線治療非鱗NSCLC的III期臨床研究初步結(jié)果，將于2019WCLC大會(huì)上公布，讓我們拭目以待。