2011年肺腺癌國(guó)際多學(xué)科分類(lèi)（手術(shù)標(biāo)本）

ＩＡＳＬＣ／ＡＴＳ／ＥＲＳ肺腺癌國(guó)際多學(xué)科分類(lèi) 　　自２０世紀(jì)６０年代以來(lái)，世界衛(wèi)生組織（ＷＨＯ）先后出版了１９６７、１９８１、１９９９和２００４年肺癌組織學(xué)分類(lèi)。前三次都是純粹的形態(tài)學(xué)分類(lèi)，２００４年分類(lèi)引入一些分子遺傳學(xué)和臨床資料，但對(duì)肺腺癌的組織學(xué)分型仍未形成一個(gè)普遍接受的診斷標(biāo)準(zhǔn)。自２１世紀(jì)來(lái)，肺腺癌研究領(lǐng)域取得了巨大的進(jìn)展，以ＥＧＦＲ基因突變?yōu)橹委煱悬c(diǎn)的小分子酪氨酸激酶抑制劑（ＴＫＩｓ）如吉非替尼和埃羅替尼的使用，能明顯改善肺腺癌患者的預(yù)后。檢測(cè)ＥＧＦＲ基因突變也逐漸成為預(yù)測(cè)ＴＫＩｓ療效和患者預(yù)后的常規(guī)手段。肺腺癌也從單純的形態(tài)學(xué)診斷轉(zhuǎn)化到多學(xué)科協(xié)作診斷，因此，一個(gè)綜合性多學(xué)科肺腺癌分類(lèi)的出現(xiàn)，達(dá)到統(tǒng)一診斷術(shù)語(yǔ)和診斷標(biāo)準(zhǔn)的目的成為需。最近，國(guó)際肺癌研究學(xué)會(huì)（ＩＡＳＬＣ）、美國(guó)胸科學(xué)會(huì)（ＡＴＳ）和歐洲呼吸學(xué)會(huì)（ＥＲＳ）公布了２０１１年肺腺癌的國(guó)際多學(xué)科新分類(lèi)方案（下稱新分類(lèi)，表１），本文重點(diǎn)說(shuō)明新分類(lèi)的河南省胸科醫(yī)院胸外科薛明強(qiáng)

變化和應(yīng)用新分類(lèi)的一些體會(huì)。
１　新分類(lèi)廢除部分診斷術(shù)語(yǔ)或組織學(xué)亞型
１．１　廢除“細(xì)支氣管肺泡癌”?。玻埃埃茨臧妫祝龋?a target='_blank'>肺癌分類(lèi)對(duì)細(xì)支氣管肺泡癌（ｂｒｏｎｃｈｉｏｌｏａｌｖｅｏｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａ，ＢＡＣ）的診斷標(biāo)準(zhǔn)做了嚴(yán)格的規(guī)定：ＢＡＣ是指腫瘤細(xì)胞沿肺泡呈貼壁樣生長(zhǎng)（ｌｅｐｉｄｉｃｇｒｏｗｔｈ），無(wú)間質(zhì)、脈管或胸膜浸潤(rùn)，組織學(xué)分為黏液型和非黏液型。但多種腺癌類(lèi)型都可以出現(xiàn)ＢＡＣ特征，包括小的孤立性外周性腺癌、微浸潤(rùn)性腺癌、混合型浸潤(rùn)性腺癌以及廣泛播散的高分期腺癌，黏液型ＢＡＣ幾乎全部是浸潤(rùn)性腺癌，這些低度和高度惡性的腺癌都可能被診斷為“ＢＡＣ”?！埃拢粒谩钡膶挿菏褂媒o臨床和科研造成極大的混亂，因此新分類(lèi)廢除這一術(shù)語(yǔ)。

１．２　廢除“混合型浸潤(rùn)性腺癌”　按照２００４年ＷＨＯ分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)，高達(dá)９５％的浸潤(rùn)性腺癌歸類(lèi)為混合型浸潤(rùn)性腺癌。由于混合的成分和量的不同，混合型浸潤(rùn)性腺癌的生物學(xué)行為和預(yù)后也有很大差別，如貼壁樣生長(zhǎng)為主型腺癌預(yù)后較好，而實(shí)體為主型和微乳頭為主型腺癌預(yù)后較差。另外，臨床治療方案也不相同，腺泡和乳頭為主型腺癌往往伴有ＥＧＦＲ基因突變，接受ＴＫＩｓ治療的可能性更高；而黏液性腺癌往往伴有ＫＲＡＳ基因突變，具有原發(fā)ＴＫＩｓ抵抗性。因此，新分類(lèi)廢除了混合型浸潤(rùn)性腺癌，將其細(xì)分為不同亞型。
表１?。玻埃保蹦辏桑粒樱蹋茫粒裕樱牛遥佣鄬W(xué)科肺腺癌分類(lèi)
浸潤(rùn)前病變
　不典型腺瘤樣增生
　原位腺癌（≤３ｃｍ以前的細(xì)支氣管肺泡癌）
　　非黏液性
　　黏液性
　　黏液／非黏液混合性
微浸潤(rùn)性腺癌（≤３ｃｍ貼壁為主型腫瘤，浸潤(rùn)灶≤５ｍｍ）
　非黏液性
　黏液性
　黏液／非黏液混合性
浸潤(rùn)性腺癌
　貼壁為主型（以前的非黏液性細(xì)支氣管肺泡癌，浸潤(rùn)灶＞５ｍｍ）
　腺泡為主型
　乳頭為主型
　微乳頭為主型
　實(shí)性為主型伴黏液產(chǎn)生
浸潤(rùn)性腺癌變型
　浸潤(rùn)性黏液腺癌（以前的黏液性細(xì)支氣管肺泡癌）
　膠樣型
　胎兒型（低度和高度）
　腸型
１．３　廢除“透明細(xì)胞腺癌”、“印戒細(xì)胞腺癌”和“黏液性囊腺癌”?。玻埃埃茨辏祝龋戏诸?lèi)將具有明顯透明細(xì)胞和印戒細(xì)胞特征的腺癌分別稱為透明細(xì)胞腺癌和印戒細(xì)胞腺癌，新分類(lèi)認(rèn)為這些細(xì)胞學(xué)特征只是某種類(lèi)型腺癌的表現(xiàn)形式，因此分別歸類(lèi)為其他類(lèi)型的腺癌。另外，新分類(lèi)不在使用“黏液性囊腺癌”這一診斷術(shù)語(yǔ)，將其視為膠樣癌囊性變的一種表現(xiàn)，新分類(lèi)強(qiáng)調(diào)：當(dāng)這類(lèi)罕見(jiàn)腫瘤診斷為膠樣癌時(shí)要注明類(lèi)似與過(guò)去分類(lèi)的黏液性囊腺癌。
２　肺腺癌分層的新分類(lèi)
２．１　原位腺癌的概念及將不典型腺瘤樣增生和原位腺癌歸類(lèi)為浸潤(rùn)前病變　新分類(lèi)中不典型腺瘤樣增生（ａｔｙｐｉｃａｌａｄ?ｅｎｏｍａｔｏｕｓｈｙｐｅｒｐｌａｓｉａ，ＡＡＨ）的診斷與２００４年ＷＨＯ分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)相同。ＡＡＨ是指肺內(nèi)小的（＜０．５ｃｍ）、局限性、ＩＩ型肺泡細(xì)胞和（或）Ｃｌａｒａ細(xì)胞增生性病變。增生細(xì)胞呈圓形、立方形、低柱狀或釘樣（ｐｅｇ），有輕－中度異型性，核內(nèi)包涵體常見(jiàn)，細(xì)胞間常有空隙、沿肺泡壁生長(zhǎng)，有時(shí)累及呼吸性細(xì)支氣管壁。ＡＡＨ可以表現(xiàn)為富于細(xì)胞和異型性，此時(shí)形態(tài)學(xué)鑒別ＡＡＨ和原位腺癌非常困難，而細(xì)胞學(xué)方法幾乎無(wú)法將二者鑒別。有學(xué)者將ＡＡＨ進(jìn)一步分為低級(jí)別和高級(jí)別，但新分類(lèi)不推薦將ＡＡＨ再分級(jí)。新分類(lèi)定義原位腺癌（ａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａｉｎｓｉｔｕ，ＡＩＳ）為一類(lèi)局限的、小的（≤３ｃｍ）腺癌，癌細(xì)胞呈貼壁生長(zhǎng)，無(wú)間質(zhì)、脈管或胸膜浸潤(rùn)，無(wú)乳頭或微乳頭結(jié)構(gòu)，肺泡腔內(nèi)無(wú)癌細(xì)胞聚集。ＡＩＳ分為非黏液性、黏液性和黏液／非黏液混合性三類(lèi)，但實(shí)際上幾乎所有的ＡＩＳ都是由ＩＩ型肺泡細(xì)胞和（或）Ｃｌａｒａ細(xì)胞組成的非黏液性癌。目前認(rèn)為將非黏液性ＡＩＳ分成ＩＩ型肺泡細(xì)胞型和Ｃｌａｒａ細(xì)胞型并無(wú)臨床意義，因此新分類(lèi)不再推薦使用。黏液性ＡＩＳ罕見(jiàn)，由高柱狀細(xì)胞組成，胞質(zhì)充滿黏液，有時(shí)像杯狀細(xì)胞，細(xì)胞核位于基底部，異型性不明顯。ＡＩＳ特別是非黏液性ＡＩＳ間質(zhì)經(jīng)常因硬化而增寬。符合ＡＩＳ診斷標(biāo)準(zhǔn)的腫瘤相當(dāng)于２００４年ＷＨＯ分類(lèi)中的ＢＡＣ，ＡＩＳ全部切除后預(yù)后很好，５年無(wú)病生存率達(dá)１００％。
２．２　微浸潤(rùn)性腺癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)　新分類(lèi)對(duì)微浸潤(rùn)性腺癌（ｍｉｎｉｍａｌｌｙｉｎｖａｓｉｖｅａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ，ＭＩＡ）的標(biāo)準(zhǔn)做了明確規(guī)定，ＭＩＡ是指一類(lèi)小的（≤３ｃｍ）、局限性腺癌，癌細(xì)胞以貼壁生長(zhǎng)方式為主，任一視野下間質(zhì)浸潤(rùn)的最大徑≤５ｍｍ。如果存在多處間質(zhì)浸潤(rùn)，只需測(cè)量最大浸潤(rùn)面積的最大直徑，而不能將多處浸潤(rùn)灶相加計(jì)算。ＭＩＡ可用于診斷多發(fā)性病變，條件是這些病變被認(rèn)為全部是原發(fā)癌而不是肺內(nèi)轉(zhuǎn)移灶。ＭＩＡ浸潤(rùn)成分的判斷指標(biāo)有：（１）出現(xiàn)貼壁生長(zhǎng)以外的類(lèi)型，如腺泡狀、乳頭狀、微乳頭狀或?qū)嵭灶?lèi)型；（２）癌細(xì)胞浸潤(rùn)肌纖維母細(xì)胞間質(zhì)。如果腫瘤侵犯淋巴管、血管或胸膜；或出現(xiàn)腫瘤性壞死，則不診斷ＭＩＡ，而直接診斷浸潤(rùn)性腺癌。ＭＩＡ通常為非黏液性，黏液性ＭＩＡ罕見(jiàn)，目前對(duì)其認(rèn)識(shí)很有限，Ｙｏｓｈｉｚａｗａ等報(bào)道５１４例Ⅰ期肺腺癌資料中８例ＭＩＡ中僅１例為黏液性ＭＩＡ混合少量非黏液成分，表明黏液性ＭＩＡ確實(shí)存在。ＭＩＡ手術(shù)切除后預(yù)后很好，５年無(wú)瘤生存率幾乎達(dá)１００％。
２．３　浸潤(rùn)性腺癌類(lèi)型的變化　新分類(lèi)的亮點(diǎn)之一就是將１９９９／２００４年ＷＨＯ分類(lèi)中“混合型腺癌”進(jìn)行細(xì)化分類(lèi)，凸現(xiàn)出組織學(xué)亞型與分子和臨床特征的一些新的相關(guān)性。新分類(lèi)使用“５％遞增”這一半定量方法記錄腫瘤中存在的每一種組織學(xué)類(lèi)型，從而篩選出腫瘤的最主要類(lèi)型，并按此種類(lèi)型命名。同時(shí)其他次要類(lèi)型的百分率只要＞５％，也要依次列舉出來(lái)。按此方法，新分類(lèi)將浸潤(rùn)性腺癌分為貼壁為主型、腺泡為主型、乳頭為主型、微乳頭為主型和實(shí)性為主型伴黏液產(chǎn)生共５個(gè)亞型。
２．３．１　貼壁為主型　貼壁為主型腺癌（ｌｅｐｉｄｉｃｐｒｅｄｏｍｉｎａｎｔａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ，ＬＰＡ）形態(tài)學(xué)與ＡＩＳ和ＭＩＡ相似，但至少一個(gè)視野下浸潤(rùn)癌成分最大直徑≥５ｍｍ，浸潤(rùn)癌的判斷標(biāo)準(zhǔn)與ＭＩＡ相同，即出現(xiàn)貼壁生長(zhǎng)方式以外的組織學(xué)類(lèi)型或者腫瘤細(xì)胞浸潤(rùn)肌纖維母細(xì)胞間質(zhì)；如果腫瘤侵犯血管、淋巴管或胸膜或者出現(xiàn)腫瘤性壞死，則診斷為ＬＰＡ。貼壁生長(zhǎng)方式可以出現(xiàn)在浸潤(rùn)性黏液腺癌和轉(zhuǎn)移性癌之中，但新分類(lèi)中ＬＰＡ術(shù)語(yǔ)專(zhuān)指貼壁為主型的非黏液腺癌，用以區(qū)別浸潤(rùn)性黏液腺癌（相當(dāng)于以前的黏液性ＢＡＣ），因此ＬＰＡ不能用來(lái)診斷“伴貼壁生長(zhǎng)方式為主的浸潤(rùn)性黏液腺癌”。Ⅰ期的ＬＰＡ預(yù)后較好，５年無(wú)復(fù)發(fā)率達(dá)９０％。
２．３．２　腺泡為主型　腺泡為主型腺癌（ａｃｉｎａｒｐｒｅｄｏｍｉｎａｎｔａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ，ＡＰＡ）主要成分為具有中心管腔的圓形或卵圓形腺體。腫瘤細(xì)胞胞質(zhì)和管腔內(nèi)可含有黏液，有時(shí)腫瘤細(xì)胞聚集成圓形結(jié)構(gòu)，核極性朝向外周而中央腺腔不明顯。ＡＩＳ間質(zhì)膠原化時(shí)可能與腺泡結(jié)構(gòu)難以鑒別，但如果出現(xiàn)肺泡結(jié)構(gòu)消失和（或）肌纖維母細(xì)胞性間質(zhì)，則支持浸潤(rùn)性腺泡為主型腺癌。值得注意的是，新分類(lèi)將具有篩狀結(jié)構(gòu)的腺癌歸類(lèi)為腺泡為主型腺癌。
２．３．３　乳頭為主型　乳頭為主型腺癌（ｐａｐｉｌｌａｒｙｐｒｅｄｏｍｉｎａｎｔａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ，ＰＰＡ）主要由具有纖維血管軸心的分支乳頭構(gòu)成。乳頭結(jié)構(gòu)需要與ＡＩＳ中肺泡壁的切向切面（ｔａｎｇｅｎｔｉａｌｓｅｃｔｉｏｎｉｎｇ）鑒別，如果腺癌呈貼壁生長(zhǎng)而肺泡腔內(nèi)充滿乳頭結(jié)構(gòu)，該腫瘤應(yīng)歸類(lèi)為乳頭狀腺癌，這種情況下肌纖維母細(xì)胞間質(zhì)不是診斷的必要條件。
２．３．４　微乳頭為主型　微乳頭為主型腺癌（ｍｉｃｏｒｐａｐｉｌｌａｒｙｐｒｅｄｏｍｉｎａｎｔａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ，ＭＰＡ）指腫瘤細(xì)胞形成無(wú)纖維血管軸心的乳頭狀細(xì)胞簇，與肺泡壁連接或彼此分離或呈環(huán)樣（ｒｉｎｇ?ｌｉｋｅ）腺樣結(jié)構(gòu)“漂浮”在肺泡間隙內(nèi)。腫瘤細(xì)胞小，立方形，核有輕度異型。脈管或間質(zhì)侵犯常見(jiàn)，可見(jiàn)砂粒體。微乳頭為主型腺癌預(yù)后差，即使早期診斷仍然預(yù)后不良。Ｙｏｓｈｉｚａｗａ等資料顯示微乳頭為主型腺癌Ｉ期患者５年無(wú)瘤生存率僅為６７％。
２．３．５　實(shí)體為主型腺癌伴黏液產(chǎn)生　實(shí)體為主型腺癌伴黏液產(chǎn)生（ｓｏｌｉｄｐｒｅｄｏｍｉｎａｎｔａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａｗｉｔｈｍｕｃｉｎｐｒｏｄｕｃ?ｔｉｏｎ）主要由片狀多角型細(xì)胞組成，缺乏可辨認(rèn)的腺癌結(jié)構(gòu)，如腺泡、乳頭、微乳頭或貼壁生長(zhǎng)。腫瘤呈１００％實(shí)性生長(zhǎng)，每２個(gè)高倍視野中有１個(gè)視野至少有５個(gè)腫瘤細(xì)胞含有黏液，黏液可通過(guò)組織化學(xué)染色證實(shí)。實(shí)體為主型腺癌需要與鱗癌和大細(xì)胞癌鑒別，后面二者罕見(jiàn)胞質(zhì)內(nèi)黏液。
２．４　浸潤(rùn)性腺癌的變型
２．４．１　浸潤(rùn)性黏液腺癌　新分類(lèi)中浸潤(rùn)性黏液腺癌相當(dāng)于以前的黏液型ＢＡＣ，腫瘤由含有黏液的杯狀細(xì)胞或柱狀細(xì)胞組成，細(xì)胞異型性不明顯，肺泡腔隙常充滿黏液。與非黏液性腺癌一樣，浸潤(rùn)性黏液腺癌常常顯示形態(tài)學(xué)的異質(zhì)性，表現(xiàn)為貼壁生長(zhǎng)、腺泡、乳頭、微乳頭以及實(shí)性結(jié)構(gòu)的相互混合，浸潤(rùn)間質(zhì)時(shí)腫瘤細(xì)胞常顯示胞質(zhì)內(nèi)黏液減少和異型性增加。浸潤(rùn)性黏液腺癌區(qū)別ＡＩＳ和ＭＩＡ的指標(biāo)有：腫瘤直徑＞３ｃｍ、浸潤(rùn)灶直徑＞０.５ｃｍ、多個(gè)癌結(jié)節(jié)、腫瘤界限不清楚，以及周?chē)谓M織內(nèi)粟粒狀播散。浸潤(rùn)性黏液腺癌常呈多中心、多肺葉或者雙側(cè)肺累及。混合性黏液性和非黏液性腺癌罕見(jiàn)，診斷標(biāo)準(zhǔn)是黏液性和非黏液性成分都超過(guò)１０％。浸潤(rùn)性黏液腺癌需要與伴有黏液產(chǎn)生的，形態(tài)學(xué)缺乏杯狀或柱狀細(xì)胞的腺癌相鑒別，當(dāng)光鏡下或黏液染色證實(shí)黏液產(chǎn)生但比例又達(dá)不到上述診斷標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，仍然按照新分類(lèi)中浸潤(rùn)性腺癌的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分類(lèi)，同時(shí)注明有黏液產(chǎn)生，可以描述為“伴黏液產(chǎn)生”或者“伴黏液樣特征”，如實(shí)體為主型腺癌伴黏液產(chǎn)生。
２．４．２　膠樣腺癌　與２００４年ＷＨＯ分類(lèi)基本相同，僅將極為罕見(jiàn)的黏液性囊腺癌歸類(lèi)為膠樣腺癌（ｃｏｌｌｏｉｄａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ）。膠樣腺癌?；旌嫌衅渌M織學(xué)類(lèi)型，當(dāng)腫瘤顯示膠樣癌為主同時(shí)伴有其他成分時(shí)，仍然需要按照“５％遞增”的方法記錄其他組織學(xué)類(lèi)型。
２．４．３　胎兒型腺癌（ｆｅｔａｌａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ）　此類(lèi)腺癌多見(jiàn)于年輕患者，形態(tài)學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)與２００４年ＷＨＯ分類(lèi)相同，表現(xiàn)為富于糖原的、無(wú)纖毛細(xì)胞組成的小管而形成的腺樣結(jié)構(gòu)，常出現(xiàn)特征性的核下空泡，腺腔內(nèi)可見(jiàn)桑椹體。大多數(shù)胎兒型腺癌為低級(jí)別，預(yù)后較好，少數(shù)病例為高級(jí)別。當(dāng)胎兒型腺癌混合其他成分時(shí)，仍然按照“××為主型”原則進(jìn)行分類(lèi)。此外，新分類(lèi)提到了分子學(xué)改變?cè)谔盒拖侔┌l(fā)病機(jī)制中的作用，認(rèn)為β?ｃａｔｅｎｉｎ基因突變可能是促使胎兒型腺癌發(fā)病的重要機(jī)制，免疫組化染色能夠檢測(cè)到腫瘤上皮細(xì)胞核和質(zhì)異常表達(dá)β?ｃａｔｅｎｉｎ，提示Ｗｎｔ信號(hào)通路分子如β?ｃａｔｅｎｉｎ表達(dá)上調(diào)在低級(jí)別胎兒型腺癌和雙向分化的肺母細(xì)胞瘤的發(fā)病中發(fā)揮重要作用。
２．４．４　腸型腺癌　新分類(lèi)將腸型腺癌列為一類(lèi)獨(dú)立的浸潤(rùn)性腺癌的變型。當(dāng)此類(lèi)腫瘤成分超過(guò)５０％就可以歸類(lèi)為“腸型分化腺癌”。腸型腺癌具有結(jié)直腸腺癌的一些形態(tài)學(xué)和免疫組化特征，與轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸腺癌比較，腸型肺腺癌常
顯示組織學(xué)異質(zhì)性，表現(xiàn)為混合其他常見(jiàn)的組織學(xué)類(lèi)型，如貼壁生長(zhǎng)等，記錄這些成分的百分比仍然有實(shí)際意義。腸型腺癌由腺樣和（或）乳頭樣結(jié)構(gòu)組成，有時(shí)形成篩狀結(jié)構(gòu)，通常腫瘤細(xì)胞呈高柱狀，假?gòu)?fù)層排列，可見(jiàn)管腔內(nèi)壞死以及明
顯的核碎片，分化差時(shí)形成更多的實(shí)性結(jié)構(gòu)。腸型腺癌至少表達(dá)１種腸型分化標(biāo)記（如ＣＤＸ?２、ＣＫ２０或ＭＵＣ２），半數(shù)病例表達(dá)ＴＴＦ１，ＣＫ７呈一致性表達(dá)，但文獻(xiàn)報(bào)道也有ＣＫ７陰性的病例。對(duì)于形態(tài)學(xué)與結(jié)直腸腺癌相似但免疫組化不表達(dá)腸型分化標(biāo)記的肺原發(fā)性腺癌，新分類(lèi)認(rèn)為使用“肺腺癌伴腸形態(tài)學(xué)特征”比“肺腺癌伴腸型分化”這一術(shù)語(yǔ)更加合適。
３　新分類(lèi)推薦的小活檢和（或）細(xì)胞學(xué)標(biāo)本的分類(lèi)系統(tǒng)
　　對(duì)于小活檢和（或）細(xì)胞學(xué)標(biāo)本，新分類(lèi)主張盡可能將非小細(xì)胞肺癌（ｎｏｎｓｍａｌｌｃｅｌｌｌｕｎｇｃａｒｃｉｎｏｍａ，ＮＳＣＬＣ）進(jìn)一步準(zhǔn)確分類(lèi)，比如分為鱗癌或腺癌。形態(tài)學(xué)符合２００４年ＷＨＯ分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)的可明確診斷鱗癌或腺癌，對(duì)于不符合診斷標(biāo)準(zhǔn)的標(biāo)本，新分類(lèi)推薦使用新的診斷標(biāo)準(zhǔn)和術(shù)語(yǔ)（表２，圖１）。由于組織學(xué)的異質(zhì)性，小活檢和（或）細(xì)胞學(xué)標(biāo)本并不代表整個(gè)腫瘤，與腫瘤切除后的最終診斷可能不一致。況且，所有切除的非小細(xì)胞肺癌病例中，符合腺鱗癌診斷標(biāo)準(zhǔn)的不到５％。小活檢和（或）細(xì)胞學(xué)診斷時(shí)遇到的另一個(gè)更常見(jiàn)的難題是差分化癌的分類(lèi)，這類(lèi)差分化癌在光鏡下很難甚至無(wú)法辨別其組織學(xué)類(lèi)型。此外，根據(jù)小活檢和（或）細(xì)胞學(xué)標(biāo)本也不可能確切診斷ＡＩＳ、ＭＩＡ、大細(xì)胞癌或者多形性癌。如果一個(gè)小的活檢標(biāo)本形態(tài)學(xué)呈非浸潤(rùn)性生長(zhǎng)，應(yīng)該表述為貼壁生長(zhǎng)方式而不診斷為ＡＩＳ或ＭＩＡ；大細(xì)胞癌在小的活檢和細(xì)胞學(xué)層面上無(wú)法與非特殊類(lèi)型的非小細(xì)胞肺癌（（ｎｏｎｓｍａｌｌｃｅｌｌｌｕｎｇｃａｒｃｉｎｏｍａ?ｎｏｔｏｔｈｅｒｗｉｓｅｓｐｅｃｉｆｉｅｄ，ＮＳＣＬＣ?ＮＯＳ）鑒別，因此新分類(lèi)建議不使用“大細(xì)胞癌”這一診斷術(shù)語(yǔ)。
表２?。桑粒樱蹋茫粒裕樱牛遥油扑]的肺癌小活檢標(biāo)本／細(xì)胞學(xué)分類(lèi)
２００４年ＷＨＯ分類(lèi)小活檢標(biāo)本／細(xì)胞學(xué)：ＩＡＳＬＣ／ＡＴＳ／ＥＲＳ分類(lèi)
腺癌形態(tài)學(xué)具有明確腺癌特征
　混合型
　腺泡狀
　乳頭狀
　實(shí)性
腺癌，形態(tài)學(xué)特征可被識(shí)別（包括２００４年ＷＨＯ未明確分類(lèi)的微乳頭結(jié)構(gòu)）
注：如果“純”貼壁生長(zhǎng)，要注明由于樣本太小，浸潤(rùn)癌不能除外

細(xì)支氣管肺泡癌（非黏液型）：腺癌伴貼壁生長(zhǎng)（如果“純”貼壁生長(zhǎng)，要注明：浸潤(rùn)癌不能除外）
　胎兒型腺癌伴胎兒型特征
　黏液（膠樣） 腺癌伴膠樣特征
　印戒樣腺癌伴（××已知類(lèi)型）及印戒樣特征
　透明細(xì)胞腺癌伴（××已知類(lèi)型）及透明細(xì)胞特征
２００４年ＷＨＯ分類(lèi)未列出－大部分是實(shí)性腺癌
形態(tài)學(xué)無(wú)腺癌特征（需特殊染色證實(shí)）
非小細(xì)胞癌，傾向于腺癌
鱗狀細(xì)胞癌形態(tài)學(xué)具有明確鱗癌特征
　乳頭型
　透明細(xì)胞
　小細(xì)胞
　基底樣
鱗狀細(xì)胞癌
２００４年ＷＨＯ分類(lèi)未列出形態(tài)學(xué)無(wú)鱗癌特征（需經(jīng)染色證實(shí)）非小細(xì)胞癌，傾向于鱗癌小細(xì)胞癌小細(xì)胞癌大細(xì)胞癌非小細(xì)胞癌，非特殊類(lèi)型（ＮＯＳ）
大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌（ＬＣＮＥＣ）
非小細(xì)胞癌伴神經(jīng)內(nèi)分泌特征（神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)記陽(yáng)性），可能是ＬＣＮＥＣ大細(xì)胞癌伴神經(jīng)內(nèi)分泌特征非小細(xì)胞癌伴神經(jīng)內(nèi)分泌特征（神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)記陰性）
注：腫瘤為非小細(xì)胞癌，疑為ＬＥＮＣＥ，但染色未能證實(shí)神經(jīng)內(nèi)分泌分化腺鱗癌形態(tài)學(xué)具有鱗癌和腺癌特征非小細(xì)胞癌，伴有鱗癌和腺癌特征注：可用來(lái)表示腺鱗癌

２００４年ＷＨＯ分類(lèi)
未列出
形態(tài)學(xué)無(wú)鱗癌或腺癌特征，但免疫組化支
持分離的腺樣或腺癌成分
非小細(xì)胞癌，非特殊類(lèi)型（特指免疫組化結(jié)果）

注：可以用來(lái)表示腺鱗癌肉瘤樣癌差分化非小細(xì)胞癌伴有梭形和（或）巨細(xì)胞癌（如果存在腺癌或鱗癌，需要注明）如果ＮＳＣＬＣ缺乏鱗癌或腺癌形態(tài)學(xué)表現(xiàn)，可選用免疫組化輔助診斷。為了盡量保留更多的組織標(biāo)本進(jìn)行分子學(xué)檢測(cè)，新分類(lèi)建議先使用一個(gè)腺癌和一個(gè)鱗癌標(biāo)記進(jìn)行鑒別診斷。迄今為止，ＴＴＦ１被認(rèn)為是最好的單一腺癌標(biāo)記，７５％ ～８０％的肺腺癌ＴＴＦ１陽(yáng)性，Ｓｈｉｆｆ碘酸和黏液卡紅染色也有助于腺癌的鑒別診斷。ｐ６３是可靠的鱗癌標(biāo)記，ＣＫ５／６也有鑒別診斷價(jià)值，其他抗體如３４βＥ１２和Ｓ?１００Ａ７特異性圖１　小活檢標(biāo)本和（或）細(xì)胞學(xué)的腺癌診斷［２］：ＦＯＢ．光導(dǎo)纖維支管鏡檢查；ＴＢＢｘ．經(jīng)支氣管肺活檢；Ｃｏｒｅ．粗針穿刺肺活檢；ＳＬＢｘ．外科肺活檢；ＡＤＣ．腺癌；ＳＱＣＣ．鱗狀細(xì)胞癌；ＳＣＬＣ．小細(xì)胞肺癌；ＮＳＣＬＣ?ＮＯＳ．非小細(xì)胞肺癌，非特殊類(lèi)型；ＬＣＮＥＣ．大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌；ＮＥ．神經(jīng)內(nèi)分泌；ＩＨＣ．免疫組化；ＴＴＦ?１．甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子?１；ＣＫ．細(xì)胞角蛋白；ＥＧＦＲ．表皮生長(zhǎng)因子受體和敏感性都比較差。選用細(xì)胞核和質(zhì)陽(yáng)性的“雞尾酒”抗體，如ＴＴＦ?１／ＣＫ５／６或ｐ６３／ｎａｓｐｉｎＡ可實(shí)現(xiàn)用盡量少的抗體達(dá)到鑒別診斷的目的。腺癌標(biāo)記（ＴＴＦ?１）和（或）黏液染色陽(yáng)性鱗癌標(biāo)記（ｐ６３）陰性的腫瘤應(yīng)該歸類(lèi)為“ＮＳＣＬＣ，傾向于腺癌”；鱗癌標(biāo)記呈中度以上的彌漫性陽(yáng)性，同時(shí)腺癌標(biāo)記和（或）黏液染色陰性的腫瘤應(yīng)該歸類(lèi)為“ＮＳＣＬＣ，傾向于鱗癌”。由于多達(dá)１／３的腺癌可以表達(dá)ｐ６３，如果腺癌標(biāo)記（如ＴＴＦ?１）陽(yáng)性，即使同時(shí)表達(dá)任一鱗癌標(biāo)記（如ｐ６３），該腫瘤仍然要?dú)w類(lèi)為“ＮＳＣＬＣ，傾向于腺癌”。實(shí)際上那些表達(dá)ｐ６３和ＴＴＦ?１形態(tài)學(xué)缺乏鱗癌特征的腫瘤可能都是腺癌。但如果ｐ６３和ＴＴＦ１表達(dá)于不同的腫瘤細(xì)胞，則支持腺鱗癌的診斷。腺鱗癌的診斷條件是每種腫瘤成分占１０％以上，因此該診斷術(shù)語(yǔ)應(yīng)該局限于手術(shù)切除標(biāo)本，對(duì)于小的活檢和（或）細(xì)胞學(xué)標(biāo)本，新分類(lèi)推薦使用“ＮＳＣＬＣＮＯＳ，傾向于腺鱗癌”這一術(shù)語(yǔ)。除了使用輔助染色以外，病理醫(yī)師還可以利用多學(xué)科相關(guān)知識(shí)幫助診斷，例如一份形態(tài)學(xué)表現(xiàn)為ＮＳＣＬＣ?ＮＯＳ的小活檢標(biāo)本來(lái)自于不吸煙亞裔女性，ＣＴ顯示毛玻璃樣結(jié)節(jié)（ｇｒｏｕｎｄ?ｇｌａｓｓｎｏｄｕｌｅｓ，ＧＧＮｓ），提示可能是腺癌，并且可能存在ＥＧＦＲ基因突變。此外，即使利用免疫組化標(biāo)記和組織化學(xué)染色，仍然有小部分活檢和（或）細(xì)胞學(xué)病例無(wú)法明確組織學(xué)類(lèi)型。如果一個(gè)腫瘤呈腺癌標(biāo)記（ＴＴＦ１）陰性同時(shí)鱗癌標(biāo)記呈局灶性或弱陽(yáng)性，新分類(lèi)主張不能僅僅診斷為ＮＳＣＬＣ，最好歸類(lèi)為“ＮＳＣＬＣＮＯＳ，傾向于鱗癌”。對(duì)于這樣的病例可以進(jìn)行多學(xué)科討論，討論內(nèi)容包括組織學(xué)分型對(duì)治療的影響、重新取材必要性、分子學(xué)檢測(cè)的必要性、影像學(xué)表現(xiàn)及臨床資料是否對(duì)診斷和治療有所幫助等。如果常規(guī)病理和免疫組化對(duì)腺癌和鱗癌的診斷都不支持，可以酌情使用“ＮＳＣＬＣＮＯＳ”這一術(shù)語(yǔ)。如果腫瘤具有明確的腺癌或鱗癌形態(tài)學(xué)表現(xiàn)同時(shí)顯示肉瘤樣特征，新分類(lèi)仍然主張?jiān)\斷為腺癌或鱗癌。多形性癌、癌肉瘤和肺母細(xì)胞瘤很難通過(guò)小活檢標(biāo)本明確診斷。如果一個(gè)小活檢標(biāo)本形態(tài)學(xué)表現(xiàn)為腺癌伴有多形性特征，應(yīng)該在診斷中加以注明，如“ＮＳＣＬＣ，傾向于腺癌伴巨細(xì)胞和（或）梭性細(xì)胞特征”。ＮＳＣＬＣ可表現(xiàn)神經(jīng)內(nèi)分泌（ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｅ，ＮＥ）形態(tài)特征，通過(guò)ＮＥ標(biāo)記如ＣＤ５６、嗜鎘素、突觸素等可以證實(shí)，提示腫瘤可能是“大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌（ｌａｒｇｅｃｅｌｌＮＥｃａｒｃｉｎｏｍａ，ＬＣＮＥＣ）”。當(dāng)小活檢標(biāo)本懷疑但又不能明確診斷ＬＣＮＥＣ時(shí)，新分類(lèi)認(rèn)為最恰當(dāng)?shù)脑\斷術(shù)語(yǔ)是“ＮＳＣＬＣ，ＬＣＮＥＣ可能”。腺癌和鱗癌中經(jīng)免疫組化證實(shí)的ＮＥ成分不影響患者的預(yù)后和治療，因此對(duì)于形態(tài)學(xué)缺乏ＮＥ特征的腫瘤，不推薦進(jìn)行常規(guī)ＮＥ標(biāo)記。
４　應(yīng)用新分類(lèi)的一些體會(huì)
４．１　重視肺腺癌診斷的多學(xué)科信息整合和交流　新分類(lèi)是由國(guó)際上３個(gè)著名的肺癌（?。W(xué)會(huì)中的病理醫(yī)師、影像學(xué)醫(yī)師、腫瘤醫(yī)師、胸外科醫(yī)師和分子生物學(xué)家制定的，新分類(lèi)的一個(gè)重要成果就是認(rèn)識(shí)到肺腺癌的診斷需要多學(xué)科協(xié)作，盡管形態(tài)學(xué)是新分類(lèi)的基礎(chǔ)，病理醫(yī)師仍然需要整合影像學(xué)、臨床資料和分子檢測(cè)結(jié)果等多學(xué)科信息才能對(duì)肺腺癌做出更加準(zhǔn)確的診斷，并且為臨床治療提供更多有價(jià)值的信息。比如一位不吸煙的女性患者，影像學(xué)顯示外周型的ＧＮＮ，提示可能為腺癌，這樣的病例除了完成常規(guī)的病理診斷以外，還要盡可能檢測(cè)分子狀態(tài)的改變，比如ＥＧＦＲ基因突變檢測(cè)。
４．２　重視＜３ｃｍ腫塊的取材以及ＡＩＳ和ＭＩＡ的診斷　大部分文獻(xiàn)報(bào)道ＡＩＳ和ＭＩＡ腫塊為２～３ｃｍ或更小，對(duì)于這樣的小腫塊應(yīng)該全部取材制片，只有排除浸潤(rùn)性癌以后才能診斷ＡＩＳ或ＭＩＡ。由于目前尚無(wú)充分的證據(jù)證明，手術(shù)全切的、孤立的、直徑≥３ｃｍ疑為ＡＩＳ和ＭＩＡ的腫瘤能獲得１００％無(wú)瘤生存率。因此，對(duì)于此類(lèi)腫瘤，特別是當(dāng)腫塊沒(méi)有全部取材時(shí)，最好使用“貼壁生長(zhǎng)為主型腺癌”這一診斷術(shù)語(yǔ)，同時(shí)診斷報(bào)告中注明“臨床行為不能確定和（或）浸潤(rùn)性成分不能除外”。另一方面，肺整葉切除仍然是目前治療≤２ｃｍ腫塊的標(biāo)準(zhǔn)外科手段，但很多研究報(bào)道肺整葉或次葉（局限性）切除對(duì)于患者的存活無(wú)明顯影響，５年存活率都達(dá)到１００％。次葉（局限性）切除需要術(shù)前或術(shù)中病理明確診斷，特別是術(shù)中快速病理對(duì)于判斷腫瘤的浸潤(rùn)和切緣至關(guān)重要，外科醫(yī)師在術(shù)中可能隨時(shí)活檢懷疑轉(zhuǎn)移的肺門(mén)或葉間淋巴結(jié)要求病理醫(yī)師協(xié)助判斷腫瘤轉(zhuǎn)移情況，這些新的需求無(wú)疑對(duì)快速病理診斷提出了新的考驗(yàn)，如何讓快速病理適應(yīng)這些新變化將是擺在病理醫(yī)師面前的一個(gè)新的課題。
４．３　重視浸潤(rùn)性肺腺癌的組織學(xué)亞型和變型的報(bào)告格式　新分類(lèi)首次采用“５％遞增”這一半定量方法對(duì)浸潤(rùn)性肺腺癌進(jìn)行分類(lèi)，對(duì)于一個(gè)混合多種組織學(xué)類(lèi)型的浸潤(rùn)性腺癌，病理醫(yī)師在閱片時(shí)要按“５％遞增”的形式記錄每一種類(lèi)型，依次計(jì)算出腫瘤的主要類(lèi)型和每種次要類(lèi)型，即使某種主要類(lèi)型的比例不高于５０％，仍然按此“類(lèi)型為主”進(jìn)行診斷，然后依次按比例多少列出次要類(lèi)型。新分類(lèi)的這一重要意義在于將“混合性腺癌”進(jìn)一步細(xì)化分類(lèi)，更加突出主要類(lèi)型對(duì)于腫瘤生物學(xué)行為、治療和預(yù)后的影響。Ｙｏｓｈｉｚａｗａ等的資料均證實(shí)不同類(lèi)型浸潤(rùn)性腺癌之間預(yù)后差異有顯著性，貼壁為主型、乳頭為主型和腺泡為主型腺癌預(yù)后相對(duì)較好，而浸潤(rùn)性黏液腺癌、膠樣癌、實(shí)體為主型和微乳頭為主型腺癌預(yù)后相對(duì)較差。不同的組織學(xué)類(lèi)型也有助于預(yù)測(cè)不同的分子狀態(tài)改變，ＥＧＦＲ基因突變多見(jiàn)于貼壁生長(zhǎng)型、乳頭型和微乳頭型腺癌，Ｋ-ＲＡＳ基因突變最常見(jiàn)于浸潤(rùn)性黏液腺癌和實(shí)體型腺癌，而ＡＬＫ融合基因多發(fā)生于含有印戒細(xì)胞的腺癌，以及腺泡型、乳頭型、篩狀和產(chǎn)生黏液的腺癌。
４．４　重視小活檢和（或）細(xì)胞學(xué)標(biāo)本的診斷和管理　臨床約７０％的肺癌依靠小活檢和（或）細(xì)胞學(xué)標(biāo)本診斷和分級(jí)，大部分病理醫(yī)師對(duì)于高或中分化的鱗癌和腺癌都能做出明確診斷，但明確差分化癌的組織學(xué)類(lèi)型有時(shí)非常困難。由于鱗癌和腺癌治療方案的不同，病理醫(yī)師應(yīng)該盡量減少使用ＮＳＣＬＣ或ＮＳＣＬＣＮＯＳ這類(lèi)診斷術(shù)語(yǔ)。對(duì)于ＨＥ染色光鏡下無(wú)法判斷組織學(xué)類(lèi)型的腫瘤，應(yīng)該使用免疫學(xué)標(biāo)記和（或）組織化學(xué)染色輔助診斷，我們也發(fā)現(xiàn)“雞尾酒”抗體ＴＴＦ?１、ＣＫ５／６、ｐ６３、ｎａｓｐｉｎ?Ａ以及黏液染色都是鑒別肺腺癌和鱗癌的可靠標(biāo)記，同時(shí)ＴＴＦ１和ｎａｓｐｉｎＡ在區(qū)別肺原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性腺癌時(shí)也有可靠的價(jià)值。另外，對(duì)于高分期肺癌患者來(lái)說(shuō)，獲得小活檢和（或）細(xì)胞學(xué)標(biāo)本顯得彌足珍貴，病理醫(yī)師應(yīng)該學(xué)會(huì)利用盡量少的標(biāo)本做出準(zhǔn)確的診斷，將盡量多的標(biāo)本留給分子學(xué)檢測(cè)，已經(jīng)完成診斷的剩余細(xì)胞學(xué)標(biāo)本應(yīng)該包埋成石蠟塊，以備分子學(xué)檢測(cè)之需。
４．５　重視肺腺癌的分子學(xué)檢測(cè)　目前我國(guó)部分大型醫(yī)院的病理科依托商業(yè)公司都能夠開(kāi)展基因測(cè)序、ＦＩＳＨ／ＣＩＳＨ以及ＰＣＲ為平臺(tái)的多項(xiàng)分子學(xué)檢測(cè)，可以預(yù)測(cè)在不遠(yuǎn)的將來(lái)ＥＧ?ＦＲ、Ｋ?ＲＡＳ基因突變和ＡＬＫ融合基因等將可能成為肺腺癌的常規(guī)檢測(cè)項(xiàng)目。盡管基因測(cè)序仍然是檢測(cè)ＥＧＦＲ和Ｋ?ＲＡＳ基因突變的“金標(biāo)準(zhǔn)”，但由于小活檢標(biāo)本（如穿刺活檢）可能會(huì)摻雜更多的非腫瘤性組織，有條件的科室可以考慮更敏感的檢測(cè)方法，如ＡＲＭＳ?ＰＣＲ法等。另外，國(guó)外文獻(xiàn)最新報(bào)道了利用ＥＧＦＲ突變特異性抗體檢測(cè)其突變率，如１９號(hào)外顯子刪除突變特異性單抗和２１號(hào)外顯子Ｌ８５８Ｒ位點(diǎn)突變特異性單抗，兩種抗體結(jié)合起來(lái)能夠檢測(cè)約９０％的ＥＧＦＲ突變，為普通病理科室開(kāi)展ＥＧＦＲ突變檢測(cè)提供了新的途徑。
５　結(jié)語(yǔ)
　　病理診斷的一個(gè)重要目的是為臨床治療提供更多有價(jià)值的信息，新分類(lèi)的出臺(tái)促使病理醫(yī)師應(yīng)該充分認(rèn)識(shí)到肺腺癌的診斷需要多學(xué)科之間相互協(xié)作。隨著檢測(cè)和治療手段的快速發(fā)展，這種多學(xué)科綜合性分類(lèi)方法會(huì)很快應(yīng)用于其他惡性腫瘤。未來(lái)的腫瘤診斷模式將會(huì)是以病理診斷為中心，包括放射學(xué)、外科學(xué)、內(nèi)科學(xué)、腫瘤學(xué)在內(nèi)的多學(xué)科協(xié)作模式，病理醫(yī)師應(yīng)該更加重視檢測(cè)結(jié)果的整合和信息交流能力，扮演好醫(yī)學(xué)“駕駛員”這一重要角色，從而形成以形態(tài)學(xué)為基礎(chǔ)，結(jié)合多元分析技術(shù)完成涵蓋所有靶向治療的多參數(shù)、多重結(jié)果的病理診斷報(bào)告。