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腫瘤微環(huán)境（Tumor Microenvironment）是近十年來(lái)癌癥研究進(jìn)展最快的領(lǐng)域之一，是當(dāng)前癌癥研究的熱點(diǎn)[1,2]。腫瘤微環(huán)境是指由腫瘤細(xì)胞與其周?chē)h(huán)境所組成的高度異質(zhì)性的、且隨著腫瘤發(fā)展而不斷進(jìn)化的微小生態(tài)系統(tǒng)。它主要包括腫瘤細(xì)胞、腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞及免疫細(xì)胞，腫瘤細(xì)胞外基質(zhì)及其降解酶，腫瘤細(xì)胞外各種生長(zhǎng)因子、炎癥因子以及特殊理化特征（如低氧、低pH）等。腫瘤細(xì)胞可以改變腫瘤微環(huán)境，而改變了的腫瘤微環(huán)境又反過(guò)來(lái)作用于腫瘤細(xì)胞，影響腫瘤惡性行為[3]。 在腫瘤微環(huán)境與腫瘤轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究方面，我們通過(guò)肝癌患者癌組織和癌旁肝組織全基因表達(dá)芯片分析，發(fā)現(xiàn)腫瘤微環(huán)境分泌蛋白DKK1（Dickkopf-1）在成人正常組織中僅胎盤(pán)和胚胎組織中表達(dá)[4,5]，在人類多種腫瘤包括肝癌中特異高表達(dá)，并在人類多種腫瘤細(xì)胞培養(yǎng)上清和肝癌患者血清中檢測(cè)到其分泌性高表達(dá)[6-8]，可作為腫瘤血清蛋白候選標(biāo)志物用于腫瘤血清診斷。在此基礎(chǔ)上，我們?cè)O(shè)計(jì)并開(kāi)展了腫瘤血清蛋白候選標(biāo)志物DKK1用于肝細(xì)胞癌血清診斷的大規(guī)模臨床多中心Ⅱ期試驗(yàn)研究，通過(guò)檢測(cè)肝細(xì)胞癌患者、慢性乙型肝炎患者、肝硬化患者及正常健康人血清中DKK1的表達(dá)情況，發(fā)現(xiàn)血清DKK1蛋白可以診斷肝細(xì)胞癌，尤其是早期肝細(xì)胞癌（巴塞羅那標(biāo)準(zhǔn)BCLC 0+A期）和AFP陰性（血清AFP≤20 ng/mL）肝細(xì)胞癌，可以鑒別診斷肝細(xì)胞癌和慢性肝病患者，聯(lián)合AFP可提高肝癌診斷率。研究結(jié)果以“快速通道”在國(guó)際臨床腫瘤學(xué)權(quán)威雜志《柳葉刀腫瘤學(xué)（Lancet Oncology）》發(fā)表[9]，同期該雜志為此配發(fā)了專評(píng)，國(guó)際肝癌協(xié)會(huì)前主席Jurdi Bruix在專評(píng)中肯定了我們的研究成果，并認(rèn)為值得進(jìn)一步研究[10]。論文發(fā)表后，《Nature China（自然中國(guó)）》和《Springer Healthcare News（Springer衛(wèi)生保健新聞）》等作為亮點(diǎn)，對(duì)我們的論文相繼進(jìn)行了重點(diǎn)介紹，評(píng)價(jià)我們的發(fā)現(xiàn)可彌補(bǔ)甲胎蛋白（AFP）在肝癌診斷“假陰性（false-negative）”和“假陽(yáng)性（false-positive）”方面的不足；德國(guó)Rolf Lamerz教授在專業(yè)雜志《Digestion（消化）》的Editorial（編輯社論）中介紹了我們的研究成果[11]；香港大學(xué)Irene Oi-Lin Ng教授等在《Future Oncology（未來(lái)腫瘤學(xué)）》雜志撰文，以優(yōu)先論文評(píng)價(jià)的形式專門(mén)介紹了我們的發(fā)現(xiàn)和研究成果[12]。 此外，我們通過(guò)表達(dá)譜芯片系統(tǒng)分析了肝癌中位于21號(hào)染色體上的差異表達(dá)基因，發(fā)現(xiàn)RCAN1（Regulator of calcineurin 1）基因在肝癌中顯著下調(diào)，通過(guò)進(jìn)一步檢測(cè)RCAN1三種剪接體在肝癌組織及配對(duì)癌旁肝組織中的表達(dá)變化，證實(shí)是剪接體RCAN1.4（Regulator of calcineurin 1 gene isoform 4）在肝癌組織中表達(dá)顯著下調(diào)。RCAN1.4的低表達(dá)與肝癌患者的預(yù)后不良顯著相關(guān)，過(guò)表達(dá)RCAN1.4可抑制肝癌細(xì)胞的增殖、運(yùn)動(dòng)和侵襲能力，而干擾RCAN1.4則促進(jìn)肝癌細(xì)胞的增殖、運(yùn)動(dòng)和侵襲。在體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中，證實(shí)RCAN1.4具有抑制肝癌轉(zhuǎn)移的功能。采用特異性siRNA進(jìn)行干擾實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)RCAN1.4通過(guò)調(diào)控CaN/NFAT1通路參與肝癌細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)和侵襲過(guò)程。機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)，該基因表達(dá)下調(diào)可導(dǎo)致肝癌細(xì)胞內(nèi)CaN/NFAT信號(hào)通路的過(guò)度激活，從而通過(guò)轉(zhuǎn)錄調(diào)控促進(jìn)細(xì)胞因子IGF1和VEGFA等的表達(dá)分泌，形成促癌微環(huán)境，最終促進(jìn)肝癌的惡性進(jìn)展。研究還發(fā)現(xiàn)，鈣調(diào)磷酸酶（CaN）抑制劑Cyclosporine A對(duì)敲減RCAN1.4的人源性肝癌異種移植模型具有很好的腫瘤抑制效果，提示Cyclosporine A等藥物對(duì)低表達(dá)或不表達(dá)RCAN1.4的肝癌患者具有潛在的治療作用，有望為RCAN1.4低表達(dá)或不表達(dá)的肝癌患者提供新的個(gè)體化治療策略，研究結(jié)果發(fā)表于Gastroenterology[13]。 以往的癌癥研究較多集中于腫瘤自身和腫瘤細(xì)胞內(nèi)發(fā)生的分子事件。近年來(lái)，腫瘤微環(huán)境在腫瘤基礎(chǔ)研究和腫瘤轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)中的作用受到廣泛關(guān)注。腫瘤治療的新方法不僅僅限于腫瘤細(xì)胞，還可以針對(duì)非腫瘤細(xì)胞，腫瘤是腫瘤細(xì)胞、基質(zhì)細(xì)胞、分泌因子和基質(zhì)成分的復(fù)雜整合體，不僅僅是腫瘤細(xì)胞，腫瘤微環(huán)境中的每一個(gè)成員或成分都可能預(yù)示著潛在的癌癥治療靶點(diǎn)[14]。本實(shí)驗(yàn)室長(zhǎng)期致力于腫瘤微環(huán)境與腫瘤標(biāo)志物、腫瘤轉(zhuǎn)移、腫瘤耐藥等方面的研究，在腫瘤微環(huán)境研究領(lǐng)域，取得了系列研究成果，相關(guān)論文以通訊作者發(fā)表于Lancet Oncology、Gastroenterology、Cancer Research、Oncogene等國(guó)際學(xué)術(shù)期刊[9,13,15-19]，獲中國(guó)發(fā)明專利3項(xiàng)、美國(guó)專利2項(xiàng)，實(shí)現(xiàn)專利許可轉(zhuǎn)化2項(xiàng)。 參考文獻(xiàn) 1. 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