《Current  Opinion in  Oncology》 2019年8月 20日在線發(fā)表英國Rosenfelder N , Brada M 撰寫的綜述《腦轉(zhuǎn)移瘤的綜合治療。Integrated treatment of brain metastases.》（ doi: 10.1097/CCO.0000000000000573.）  

腦轉(zhuǎn)移瘤的最佳治療僅限于局部治療，很少有全身系統(tǒng)性的選項。靶向治療、化療和免疫治療的增加以及結(jié)合局部和全身新治療的產(chǎn)生出過多的發(fā)表的文章。我們回顧了關(guān)于個體化治療的現(xiàn)有證據(jù)和綜合全身系統(tǒng)性治療聯(lián)合局部治療的新證據(jù)。

雖然沒有隨機化試驗，但全身系統(tǒng)治療的令人鼓舞的療效支持全身系統(tǒng)性治療聯(lián)合局部治療。特別是靶向藥物的療效為延遲包括射外科放療聯(lián)合全腦放療等局部治療提供了機會。回顧綜合外科手術(shù)、放療和放射外科治療的的隨機化試驗，重點介紹了患者相關(guān)端點，以指導(dǎo)臨床醫(yī)生選擇治療方案和治療順序，并將全身系統(tǒng)治療和局部治療結(jié)合起來。

目前有越來越多的趨勢，聯(lián)合手術(shù)或不聯(lián)合手術(shù)使用聚焦放射治療單個和寡轉(zhuǎn)移瘤，且采用局限于沒有有效的系統(tǒng)性選擇的腫瘤的多發(fā)性轉(zhuǎn)移瘤的全腦放射治療呈下降趨勢。全身系統(tǒng)性治療具有良好的顱內(nèi)療效，其治療順序和聯(lián)合局部放射治療仍在等待試驗。在沒有放射治療的情況下，實踐中的轉(zhuǎn)變轉(zhuǎn)向對腦轉(zhuǎn)移瘤進行基本的全身治療，但應(yīng)謹慎進行，并且密切監(jiān)測。

要點

·回顧目前治療腦轉(zhuǎn)移瘤的證據(jù)，尤其注重于聯(lián)合治療方法。

·患者的病變體積小，只限于顱內(nèi)，有好的一般表現(xiàn)狀態(tài)，可治療的或沒有

顱外的疾病，采取單純的外科切除或立體定向放射外科治療仍然是患者目前的治療選項。

·新的靶向全身系統(tǒng)治療和免疫治療，有顱內(nèi)療效并可允許減少或推遲手術(shù)、立體定向放射治療和全腦放療。正在等待隨機試驗數(shù)據(jù)以告知正確的順序和整合全身系統(tǒng)和局部靶向治療。

·在總體預(yù)期壽命和生存質(zhì)量的背景下，未來的試驗應(yīng)關(guān)注患者相關(guān)端點。

引言

腦轉(zhuǎn)移瘤的發(fā)生率與相關(guān)的致死致殘率的增加極有可能是導(dǎo)致更加頻繁地使用腦部成像及更為有效的局部和全身治療的結(jié)果。約30%黑色素瘤和肺腺癌等腫瘤患者在診斷時患有顱內(nèi)轉(zhuǎn)移瘤，在疾病發(fā)病過程中，許多患者會發(fā)生顱內(nèi)疾病；高達50%的HER-2-陽性乳腺癌患者會發(fā)生腦轉(zhuǎn)移瘤。

腦內(nèi)轉(zhuǎn)移瘤已被認為是待在了“避難所（sanctuary site）”，且治療方法是專門針對腦部的。通過對自然病史及對治療的反應(yīng)有更深刻的理解，治療策略變得更加復(fù)雜和多樣化，通常要結(jié)合對大腦和全身性疾病的治療，對無癥狀的患者使用監(jiān)測，以及使用手術(shù)和聚焦放射治療更為局部化的治療方法。我們討論了目前支持改變實踐重點在不同治療的整合的證據(jù)。隨著對處理顱內(nèi)轉(zhuǎn)移性疾病問題的新方法感興趣，認為適當(dāng)?shù)闹委?/span>在2020年可能也會過時。然而,任何新接受的治療政策都應(yīng)以高水平的證據(jù)而不是靠對臨床重要性不能確定的創(chuàng)新和技術(shù)進步的熱情，應(yīng)證明在生存期和生存質(zhì)量（QoL）方面對病人有真正的好處，避免小的或與病人無關(guān)的中間的或替代的端點。

改變?nèi)X放射治療的作用

全腦放射治療(WBRT)的作用，在過去幾十年里，標(biāo)準(zhǔn)化地 “適合所有人”的治療，受到QUARTZ試驗的挑戰(zhàn)，該試驗將全腦放療（WBRT）與包括皮質(zhì)類固醇等“最佳支持性治療”作比較，538例預(yù)后不良患的非小細胞肺癌(NSCLC)和腦轉(zhuǎn)移瘤患者。(預(yù)后最差的患者)總體中位生存期僅為2個月，顯示全腦放療（WBRT）無生存期或生存質(zhì)量獲益。盡管有些人理解為全腦放療（WBRT）在非小細胞肺癌和腦轉(zhuǎn)移瘤患者中沒有作用，發(fā)現(xiàn)在年輕的病人和那些有更多預(yù)后良好情況的患者有潛在的生存獲益。

因此，全腦放療（WBRT）目前仍是非小細胞肺癌患者和其他預(yù)后較好的原發(fā)腫瘤治療且播散的惡性腫瘤對全身系統(tǒng)性治療無應(yīng)答反應(yīng)，不適合局部治療(放射外科治療或手術(shù))。然而應(yīng)該對每個病人仔細考慮進行全腦放療（WBRT）的可能，以達到顱內(nèi)疾病控制，但與接受局部治療的患者相比，認知能力每況愈下。

局限于大腦特定部位的多發(fā)病灶患者的局部照射(如分割適形放射治療)使用姑息性或根治性劑量取決于全身性疾病的狀態(tài)，為替代全腦放療（WBRT）提供了另一種選擇。部分腦放射治療尚未在隨機研究中進行試驗，盡管在避免大面積明顯不受累的正常大腦受輻射照射，以避免可能造成的功能性后果方面具有重要意義。使用美金剛胺降低認知能力下降歸因于全腦放療（WBRT）在隨機研究中未顯示出明顯改善的臨床意義。

立體定向放射外科治療

立體定向放射外科(SRS)治療允許高度聚焦輻射治療小的靶區(qū)。它可以采用傳統(tǒng)的直線加速器，安裝在機械臂上的小型直線加速器(射波刀Cyberknife)或多頭鈷源裝置(伽瑪?shù)?實施照射。雖然在詳細的治療計劃和治療實施等技術(shù)上存在差異，但使用任何設(shè)備和治療技術(shù)進行治療的預(yù)后方面沒有明顯的差異。然而，使用聚焦放射治療需要一個重要的基礎(chǔ)設(shè)施和專業(yè)的高精度治療實施照射的支持。

除全腦放療以外，立體定向放射外科（SRS）可延長單個腦轉(zhuǎn)移瘤患者的生存期患者的生存期，說明會帶來越來越多的使用立體定向放射外科治療寡轉(zhuǎn)移瘤和多發(fā)轉(zhuǎn)移瘤患者作為大射野照射（wide field irradiation）的替代治療。多發(fā)性腦轉(zhuǎn)移瘤患者單獨接受放射治療(即以前沒有接受過手術(shù))、單獨立體定向放射外科（SRS)治療，沒有與全腦放療（WBRT）進行正式比較。在寡轉(zhuǎn)移瘤患者中，全腦放療（WBRT）后比單獨立體定向放射外科（SRS）治療神經(jīng)認知功能下降更明顯，雖然這還并不表示對于較大數(shù)目的病變，人們傾向于把每一處病變都當(dāng)作一個獨特的轉(zhuǎn)移瘤使用立體定向放射外科治療。

一個技術(shù)上更簡單的避免全腦放療（WBRT）的方法是用直線加速器進行單個等中心點容積調(diào)強旋轉(zhuǎn)治療技術(shù)（single isocentre volumetric modulated arc therapy using a linear accelerato）。使用任何一種技術(shù)，即人力管理和設(shè)備使用集中的，明顯的劑量照射正常未受影響的腦部，雖然低于全腦放療的劑量，但在保護認知功能方面所具有的潛在的優(yōu)勢，仍然有待證明。在缺乏生存獲益的情況下，更為局部化的輻射技術(shù)，單發(fā)或多發(fā)腦轉(zhuǎn)移瘤患者的最重要的終點是癥狀的改善和生存質(zhì)量的維持而不是以例如局部或遠處的潛在新發(fā)復(fù)發(fā)需要進一步的治療為終點，在整體疾病的背景下，提供這些是適當(dāng)?shù)?。除了生存期以外，需要隨機研究關(guān)注生存質(zhì)量和功能性終點，以幫助個體病人選擇治療方法。

大多數(shù)隨機性研究評估技術(shù)往往包括各種腫瘤類型的患者，通常不具有單一的疾病特異性。對不同腫瘤和分子亞型的進一步研究，特別是在有良好預(yù)后的患者，可能決定最佳的使用和立體定向放射外科時機。這種改進可能是由全身性治療的實用性和有效性。

立體定向放射外科（SRS）并非沒有風(fēng)險，并可導(dǎo)致放射性壞死，認知能力下降和血管后遺癥。區(qū)域內(nèi)放射性壞死的風(fēng)險在10-20%，是劑量和體積依賴的，因為以前的開顱手術(shù)和放療而增加。由于以高的單次劑量治療大的病變放射性壞死風(fēng)險較高，目前趨勢是使用高劑量分割/大分割立體定向放射治療達到相似效果和較少的毒副作用，盡管這還沒有接受過隨機試驗。

手術(shù)

現(xiàn)使用代外科技術(shù)，考慮對巨大的囊性病變有明顯的腫塊占位效應(yīng)的患者選擇切除治療，患者可從手術(shù)減瘤中獲益，而切除腫瘤腫塊可提供快速的癥狀緩解。手術(shù)切除被認為最多適合三處病變，雖然多發(fā)性轉(zhuǎn)移瘤的手術(shù)沒有接受過隨機試驗。與單獨接受全腦放療相比，實體腦轉(zhuǎn)移瘤患者接受手術(shù)結(jié)合全腦放療（WBRT）是與生存獲益相關(guān)的，盡管在較大的隨機研究中不能很清楚地加以證實。雖然在隨機試驗中不需要進行頭對頭的比較，很可能立體定向放射外科（SRS）和手術(shù)在達到局部疾病控制方面是相等的，而有顯著的腫塊占位效應(yīng)的可切除的病變應(yīng)首選手術(shù)。

聯(lián)合手術(shù),放射治療和放射外科治療

孤立的腦轉(zhuǎn)移瘤接受手術(shù)或SRS治療后，由于有明顯的顱內(nèi)疾病遠處進展的危險，在局部治療后提供輔助全腦放療曾是治療策略。全腦放療（WBRT）的三項隨機試驗，在改善了顱內(nèi)疾病的控制的同時無生存獲益，就認知功能損害而言，(以保持良好狀態(tài)來衡量)，不延長功能獨立性（no prolongation of functional independence）。因此，目前，沒有明確的理由在外科手術(shù)或放射線外科治療單個轉(zhuǎn)移瘤或寡轉(zhuǎn)移瘤（oligometastases）后使用全腦放療（WBRT）。

由于腫瘤切除后存在原位復(fù)發(fā)的風(fēng)險，在隨機性試驗中在腫瘤切除術(shù)后，輔助SRS治療切除瘤腔。雖然相比全腦放療（WBRT），輔助立體定向放射外科（SRS）的局部和遠處的腦部控制較差，總體生存率并無差異，且全腦放療（WBRT）與更嚴重的認知衰退有關(guān)。一個單中心的立體定向放射外科（SRS）治療切除術(shù)后瘤腔與單獨手術(shù)相比較的隨機性試驗顯示在立體定向放射外科（SRS）治療后有高的與WBRT后的結(jié)果相似的局部控制率。然而，輔助SRS治療與生存獲益無關(guān)，且4%的接受SRS治療的患者會發(fā)生放射性壞死。盡管立體定向放射外科（SRS）的不良反應(yīng)較WBRT輕，在所治療位置以外的腦部達到疾病控制的療效較差，因此相同比例的立體定向放射外科（SRS）治療與監(jiān)測的患者需要后續(xù)使用全腦放療治療。術(shù)后放療與隨機試驗、監(jiān)測和補救性SRS治療進行比較(類似于WBRT同只有部分病人接受的SRS治療進行比較)。該研究沒有顯示生存期的差異，通過極小型的精神狀態(tài)檢查（mini-mental status examination），即便這是一個區(qū)別辨識性差的測試，在認知功能檢測方面沒有差異。在監(jiān)測后和補救性（salvage）SRS治療后，類似比例的生存的患者在手術(shù)后6個月內(nèi)接受WBRT治療。研究表明有理由推遲輔助治療并提供SRS或WBRT治療，這這取決于腦部復(fù)發(fā)的模式。術(shù)后無論是WBRT還是SRS治療，都沒有生存優(yōu)勢，避免毒副作用是決定提供輔助治療的重要因素。相比WBRT，尤其是對于手術(shù)后有高進展風(fēng)險的患者，SRS治療減少認知能力下降具有重要的臨床意義。

部分學(xué)者考慮將其作為“醫(yī)療標(biāo)準(zhǔn)”，對切除術(shù)后的瘤腔進行SRS治療基于切除部位的局部控制，毒副作用風(fēng)險小，因此被廣泛采用，雖然在與患者相關(guān)方面的絕對優(yōu)勢仍然具有不確定性 ，最終可能因如系統(tǒng)性控制和系統(tǒng)性治療選項以及局部和整體顱內(nèi)復(fù)發(fā)的風(fēng)險等其他因素而變化。術(shù)后SRS治療的監(jiān)測的比較的隨機對照的分層研究，將有助于回答與相關(guān)的主要端點，如保留功能狀態(tài)，和獨立的、不需要進一步的治療以及生存質(zhì)量（QoL）。

術(shù)前實施SRS治療可能會給術(shù)后治療帶來一些優(yōu)勢，包括包括治療疾病實際部位而非想象部位的能力，壞死風(fēng)險的可能性較低。回顧性研究提示，SRS治療也可能降低在腫瘤邊緣的殘留腫瘤細胞的生存能力，因此在理論上會減少術(shù)中腫瘤的溢出并由此降低腦膜轉(zhuǎn)移性疾病的風(fēng)險。目前正在進行中的術(shù)前相比術(shù)后SRS治療的隨機性試驗以及對SRS治療后切除組織的分子變化評估的進一步的試驗(clinicaltrials.gov;NCT03398694)。重要的是這類研究的重點在患者相關(guān)的端點而不是疾病控制。

使用在發(fā)生遠處顱內(nèi)疾病的時候有進一步治療選擇性的局部治療，需要更多的對顱內(nèi)疾病的強化監(jiān)測，雖然對影像檢查的頻率的定義并不明確。此外,發(fā)生在腦內(nèi)的轉(zhuǎn)移性疾病，和發(fā)生在其他全身部位的轉(zhuǎn)移性疾病一樣，有預(yù)后意義，而且經(jīng)常需要進行姑息性治療。

全身系統(tǒng)性治療

化療

過去，由于通過血腦屏障（BBB）的藥物穿透性差，全身系統(tǒng)性治療被認為對腦轉(zhuǎn)移瘤的價值有限。然而，增強的腦轉(zhuǎn)移瘤會使血腦屏障（BBB）受損且一系列化療藥物已顯示出治療顱內(nèi)疾病的療效。長期以來，主要的全身系統(tǒng)治療一直被認為是對如小細胞肺癌和淋巴瘤、以及單純化療敏感腫瘤（chemonaive chemoresponsive）等化療敏感性腫瘤的腦轉(zhuǎn)移瘤患者的首選治療選擇，有值得注意的機會達到有意義的腫瘤反應(yīng)。使用小分子(和脂溶性)的較新的靶向全身性治療已經(jīng)證明有出色的血腦屏障（BBB）的穿透性，一些例子可能也涉及微觀的以及宏觀的顱內(nèi)疾病。

靶向治療

對如表皮生長因子受體(EGFR)和間變性淋巴瘤激酶(ALK)驅(qū)動的非小細胞肺癌，HER2陽性乳腺癌以及有BRAFV600E的黑色素瘤，還有絲裂原活化蛋白激酶酶突變等有靶向性突變的晚期和播散性腫瘤，靶向藥物是目前的治療選擇。雖然有證據(jù)表明對不同的酪氨酸激酶抑制劑(TKIs)腦轉(zhuǎn)移瘤有不同敏感性，就腦轉(zhuǎn)移瘤縮小伴隨全身性反應(yīng)率(RR)的效果而言，意味著較新的EGFR抑制劑，如奧希替尼（Osimertinib），對抗第二個突變(T790M)有效，也對中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)的疾病有較好的療效。與克唑替尼(Crizotinib)相比，使用較新的酪氨酸激酶抑制劑(TKIs)， 如阿雷替尼（Alectinib）和勞拉替尼（Lorlatinib）治療ALK突變的腫瘤,全身性反應(yīng)率(RR)和控制中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)疾病的持續(xù)時間得到提高。

一般來說，TKIs(酪氨酸激酶抑制劑）不會預(yù)防有微小(影像學(xué)檢測不出)的病變的除ALK突變的非小細胞肺癌（NSCLC）以外的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者發(fā)生腦轉(zhuǎn)移瘤，這些患者被用第二代和第三代TKIs(酪氨酸激酶抑制劑）治療的，例如阿雷替尼（Alectinib）或勞拉替尼（Lorlatinib）,有比克唑替尼（Crizotinib）低的腦轉(zhuǎn)移瘤的發(fā)生率。

通過改善HER2+乳腺癌患者的生存，腦轉(zhuǎn)移瘤的發(fā)生率有明顯的增加，且抗體和小分子治療，如曲妥珠單抗（trastuzumab），trastuzumab emtansine (T-DM1)和拉帕替尼（lapatinib）已經(jīng)證明顱內(nèi)的活性?；仡櫺匝芯?/span>提示曲妥珠單抗延長HER2+伴腦轉(zhuǎn)移瘤患者的生存期。大型試驗的回顧性亞組分析表明二線T-DM1盡管大小很大（T-DM1 despite its large size），但在曲妥珠單抗耐藥時，也在未治療的病人中仍有活性。較新的HER2-靶向治療在嚴重預(yù)處理的病人身上顯示出希望，顱內(nèi)全身性反應(yīng)率(RR)高達30-40%。

免疫治療

單獨進行免疫治療或聯(lián)合化療進行免疫治療已成為許多類型腫瘤，特別集中在黑色素瘤、上皮性腫瘤，尤其是非小細胞肺癌（NSCLC）和腎細胞癌，的標(biāo)準(zhǔn)治療手段。確定單藥免疫檢查點抑制劑的療效的初步試驗傾向于排除腦轉(zhuǎn)移瘤患者。免疫治療結(jié)合常用于腦轉(zhuǎn)移瘤癥狀性治療的皮質(zhì)類固醇，會明顯的降低治療的效果，也導(dǎo)致了相對緩慢地采用中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療。然而，據(jù)報道，黑色素瘤和非小細胞肺癌腦轉(zhuǎn)移瘤的縮小與全身反應(yīng)相一致。放射和免疫調(diào)節(jié)藥物可能的相互作用已引起初步關(guān)注，但建議對增強的效應(yīng)作進一步的探索。

全身性治療聯(lián)合放射治療/立體定向放射外科治療

盡管在腦轉(zhuǎn)移瘤對照組中進行全身性治療的效果良好，這種疾病幾乎總是復(fù)發(fā)，其風(fēng)險與全身疾病狀況無關(guān)。這導(dǎo)致了輔助放射治療的策略，或者以全腦放療（WBRT）/部分腦放射治療（RT）或立體定向放射外科（SRS）的形式?；仡櫺匝芯勘砻饔心X部長期控制疾病的改善，盡管輔助放射治療(WBRT)或立體定向放射外科（SRS）與進展時的延遲治療相比生存獲益仍不清楚，并取決于目前的隨機性研究。類似的輔助立體定向放射外科（SRS）作為寡轉(zhuǎn)移瘤（oligometastases）的一種附加治療手段是有價值的，在可靶向治療的有EGFR/ALK突變的腫瘤的患者中提示顱內(nèi)疾病控制改善，這也是正在進行的隨機試驗的主題。在化療以外，立體定向放射外科（SRS）治療非小細胞肺癌(非突變腫瘤)腦寡轉(zhuǎn)移瘤的患者的早期結(jié)果并沒有證實立體定向放射外科在顱內(nèi)腫瘤控制或生存期的作用。

與單獨使用TKI相比，建議先期(upfront)顱腦放療聯(lián)合使用TKI提示療效提高，令人感興趣，表明聯(lián)合序貫或伴隨治療（combined sequential or concomitant therapy）在未來可能發(fā)揮作用，正在進行的試驗結(jié)果將有助于優(yōu)化治療排序(NCT03497767)。

HER2+的乳腺癌患者，，隨著立體定向放射外科（SRS）治療的加入，拉帕替尼（Lapatinib）的顱內(nèi)RR及腫瘤控制持續(xù)時間得到改善。特別是當(dāng)SRS與T-DM1結(jié)合時，會與放射性壞死的顯著風(fēng)險相關(guān)，在未來的研究完成之前，對這個組合的使用應(yīng)謹慎。

在HER2+患者中，尤其是單獨使用新的靶向全身系統(tǒng)治療時,需要進行前瞻性隨機試驗。直到有高質(zhì)量的循證證據(jù)支持有確切療效的替代治療方法，應(yīng)小心謹慎密切監(jiān)測，使用不進行放射治療的全身系統(tǒng)性靶向治療。

腦轉(zhuǎn)移瘤患者有HER2-陰性腫瘤，只有有限的數(shù)據(jù)能允許在實踐中改變基于循證證據(jù)的放射治療(WBRT或SRS)或手術(shù)。

包括大腦在內(nèi)的不同部位的轉(zhuǎn)移瘤的分子分析提示隨著新突變的發(fā)生的正在進行的系統(tǒng)發(fā)育(ongoing phylogenetic evolution with development of new mutations)，尤其是在乳腺癌中。這可能包括新靶點突變的演變，以及現(xiàn)有可靶向突變的減少。雖然目前的標(biāo)準(zhǔn)是在對原發(fā)腫瘤或可接近的全身性轉(zhuǎn)移瘤進行分子分析的基礎(chǔ)上進行治療，包括通過局部取樣或循環(huán)腫瘤DNA獲得組織進行腦轉(zhuǎn)移瘤的分子分析的未來的策略可能是適當(dāng)?shù)?/span>。這種方法是否會帶來治療選項的真正擴大，仍然具有高度推測性（speculative）。

結(jié)論

盡管治療選項的數(shù)目不斷增加，腦轉(zhuǎn)移瘤患者的長期控制仍然是一個挑戰(zhàn)，而且治療的選擇必須在整體疾病而不是孤立的實體的背景下考慮。采用采用手術(shù)和立體定向放射外科等更加局部治療方式的增加，能有效地在治療部位達到疾病控制，對多發(fā)腦轉(zhuǎn)移瘤患者的總體顱內(nèi)疾病的控制的影響有限。同樣，腦轉(zhuǎn)移瘤全身系統(tǒng)性的治療使用也在增加，而有效的腫瘤反應(yīng)很少能持久控制顱內(nèi)疾病。結(jié)合局部和全身系統(tǒng)治療仍保留著希望，盡管這種結(jié)合需要腫瘤特異性的強有力的證據(jù)和理想的隨機前瞻性研究，因為結(jié)合治療也會將毒副作用結(jié)合起來。評估新的治療方法的有效性的重點應(yīng)該轉(zhuǎn)向生存質(zhì)量（QoL）和生存期，可能取決于整體疾病的控制，而不是僅僅控制顱內(nèi)腫瘤。這也意味著當(dāng)前的趨勢將主要的決策制定權(quán)交給腦部腫瘤治療的專家，無論是外科醫(yī)生還是放射腫瘤科醫(yī)生，需要在腫瘤專業(yè)的專家控制下，重新思考首要責(zé)任，并與神經(jīng)腫瘤學(xué)多學(xué)科團隊密切合作。

腦轉(zhuǎn)移瘤的出現(xiàn)仍然是疾病播散的表現(xiàn)與預(yù)期壽命影響的表達、姑息治療服務(wù)的早期支持和參與應(yīng)該是絕大多數(shù)患者整體治療的一部分。