摘譯  丁麗 李婉貞 郝敏 

審校  陳淵成   

        美國(guó)食品藥物管理局（FDA）8月14日批準(zhǔn)了Pretomanid，這是一種與貝達(dá)喹啉、利奈唑胺（BPaL regimen）聯(lián)合使用來(lái)對(duì)付耐藥性最強(qiáng)的結(jié)核?。═B）的突破性治療方法。

      藥物開(kāi)發(fā)合作者之一RTI國(guó)際在其發(fā)布的新聞中宣稱，在過(guò)去的40年里，Pretomanid是FDA批準(zhǔn)的第三種治療結(jié)核病的藥物。

       Pretomanid組合用于治療廣泛耐藥性結(jié)核?。╔DR-TB）。XDR-TB是肺部耐多藥結(jié)核病的一種，它對(duì)異煙肼、利福平以及氟喹諾酮類藥物可能耐藥（盡管異煙肼和利福平治療結(jié)核效果目前最好），并對(duì)三種二線藥物（阿米卡星，卡那霉素或卷曲霉素）中的至少一種耐藥。

  圖1. Pretomanid組合: 各成分的分子結(jié)構(gòu)及分子式

       FDA在新聞發(fā)布會(huì)上表示，Pretomanid為口服給藥，其安全性和有效性主要體現(xiàn)在109名治療不耐受或無(wú)反應(yīng)的廣泛耐藥結(jié)核病患者的研究中。治療結(jié)束后6個(gè)月對(duì)107名患者進(jìn)行評(píng)估，95名（89%）成功治愈，遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)現(xiàn)有治療的成功率。

      約翰霍普金斯大學(xué)臨床全球健康教育中心副主任Amita Gupta告訴Medscape醫(yī)學(xué)新聞，人們對(duì)這一宣布有很多期待?！斑@是一個(gè)非常令人興奮的進(jìn)展。對(duì)于結(jié)核桿菌高度耐藥的患者來(lái)說(shuō)，這將改變游戲規(guī)則。”

       目前可以治療XDR-TB的方案很少，且治愈率非常低。南非的一項(xiàng)臨床試驗(yàn)顯示XDR-TB治愈率僅為2%~22%，治療時(shí)間通常為2年，死亡率高達(dá)80%，且治療過(guò)程中會(huì)發(fā)生嚴(yán)重的藥物毒性。

       Pretomanid新藥申請(qǐng)資料顯示，以往的臨床治療通常至少服用五種藥物，一些肌肉注射，一些靜脈注射，沒(méi)有確定的治療方案，并且可能包括耳聾，腎功能衰竭和精神病等副作用。另一方面， Pretomanid的治療方案是100%口服，耐受性良好，治療時(shí)間6個(gè)月，治愈率為89％。

       FDA表示Pretomanid組合最常見(jiàn)的不良反應(yīng)包括神經(jīng)損傷（周?chē)窠?jīng)?。?、痤瘡、貧血、惡心、嘔吐、頭痛、肝酶增加（轉(zhuǎn)氨酶和γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶）、消化不良、皮疹、胰酶增加（高淀粉酶血癥）、視覺(jué)障礙、低血糖癥和腹瀉。

       FDA警告說(shuō)，該組合不能應(yīng)用于對(duì)貝達(dá)喹啉或利奈唑胺過(guò)敏的患者。

Gupta表示現(xiàn)在的問(wèn)題是，需要Pretomanid組合的患者是否能夠負(fù)擔(dān)得起治療費(fèi)用等（以利奈唑胺為例，DurgBank數(shù)據(jù)庫(kù)上顯示該藥600mg片劑售價(jià)大約93.81美元）。在這方面，一些非傳統(tǒng)途徑將有所幫助。

       FDA表示，Pretomanid是根據(jù)《21世紀(jì)治愈法》建立的抗細(xì)菌和抗真菌藥物限制人群途徑批準(zhǔn)的第二種藥物，可促進(jìn)藥物開(kāi)發(fā)，以及抗細(xì)菌和抗真菌藥物治療少數(shù)嚴(yán)重感染且治療需求未得到滿足的患者。

       RTI International是一家獨(dú)立的非營(yíng)利性研究機(jī)構(gòu)，它與Pretomanid開(kāi)發(fā)者——非營(yíng)利性組織TB Alliance（結(jié)核病聯(lián)盟）合作。RTI International最初的商業(yè)合作伙伴為Mylan。

       FDA批準(zhǔn)將Pretomanid片劑批準(zhǔn)給TB Alliance。TB Alliance已經(jīng)就許可協(xié)議進(jìn)行了談判，為低收入國(guó)家提供可承受的價(jià)格。

    RTI國(guó)際全球衛(wèi)生技術(shù)副總裁Doris Rouse告訴Medscape醫(yī)學(xué)新聞，“Pretomanid組合的建議治療方案的成本是目前結(jié)核病治療成本的百分之一，這是一個(gè)不斷發(fā)展且非常成功的模式，用于解決全球健康需求的緊迫性。這也許對(duì)公司的投資沒(méi)有商業(yè)吸引力，但當(dāng)你擁有政府、行業(yè)以及非營(yíng)利組織和基金會(huì)的資源時(shí)，你可以匯集專業(yè)知識(shí)和資源，將這些新藥推向市場(chǎng)?！?/p>

       Rouse說(shuō)道：“廣泛耐藥結(jié)核?。╔DR-TB）在美國(guó)極為罕見(jiàn)。根據(jù)美國(guó)疾病控制和預(yù)防中心的數(shù)據(jù)，2017年美國(guó)有兩例廣泛耐藥結(jié)核病例。然而，XDR-TB在歐洲并不罕見(jiàn)，并且僅是坐飛機(jī)就可能患上結(jié)核病”。一個(gè)主要且日益嚴(yán)重的問(wèn)題是，全球已有127個(gè)國(guó)家報(bào)告了廣泛耐藥結(jié)核病病例，每年有50萬(wàn)例耐藥結(jié)核病例被發(fā)現(xiàn)?！?/p>

       Rouse稱Pretomanid的公告是“重大突破”。她說(shuō)“結(jié)核病的患者表現(xiàn)為咳嗽、虛弱、食欲不振、體重減輕和盜汗，我在病房里看到過(guò)這些患者，看起來(lái)真的很可怕，他們十分需要這種藥物?！?/p>

      世界衛(wèi)生組織報(bào)告稱，全球約有6.2%耐多藥結(jié)核?。∕DR-TB）患者患有廣泛耐藥性結(jié)核?。╔DR-TB）。由于一些國(guó)家尚不能測(cè)試結(jié)核桿菌對(duì)二線治療藥物的耐藥性，因此難以診斷廣泛耐藥結(jié)核病。

     今年6月，F(xiàn)DA抗菌藥物咨詢委員會(huì)以14-4投票表示，有充分證據(jù)表明Pretomanid可與貝達(dá)喹啉、利奈唑胺聯(lián)合使用治療成人肺部廣泛耐藥結(jié)核病或治療不耐受或無(wú)反應(yīng)的多藥耐藥（MDR）結(jié)核病。

      世界衛(wèi)生組織稱，全球每年有超過(guò)160萬(wàn)人死于結(jié)核病，超過(guò)其他任何傳染病。Pretomanid是一類稱為硝基咪唑嗪類化合物的成員之一。結(jié)核病聯(lián)盟在新聞發(fā)布會(huì)上表示：“它已在20項(xiàng)臨床試驗(yàn)中單獨(dú)被研究或與其他抗結(jié)核藥物聯(lián)合研究。自2002年結(jié)核病聯(lián)盟開(kāi)發(fā)Pretomanid以來(lái)，已在14個(gè)國(guó)家1200多人體內(nèi)進(jìn)行臨床試驗(yàn)?！?/p>

[1]Li H, Salinger D H, Everitt D, et al. Long-Term Effects on QT prolongation of Pretomanid, Alone and in Combinations, in Patients with Tuberculosis[J]. Antimicrob Agents Chemother, 2019.DOI:10.1128/AAC.00445-19.

[2]Salinger D H, Subramoney V, Everitt D, et al. Population Pharmacokinetics of Pretomanid[J]. Antimicrob Agents Chemother, 2019.DOI:10.1128/AAC.00907-19.

[3]Marcia Frellick. FDA OKs 'Game Changer' Pretomanid for Highly Resistant TB - Medscape - Aug 14, 2019.

URL：https://www./viewarticle/916853