撰文/子非魚

腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移一直是癌癥治療的不解之謎?，F(xiàn)在，腫瘤轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)的秘密似乎被科學(xué)家們捕捉到了。

2019年8月28日，《自然》雜志報(bào)道了一項(xiàng)引人注目的科研成果。在這項(xiàng)研究中，科學(xué)家們開發(fā)了一套全新的體內(nèi)標(biāo)記系統(tǒng)，可以將腫瘤轉(zhuǎn)移灶里的癌細(xì)胞和相鄰的正常細(xì)胞分區(qū)開來；他們同時(shí)利用這套全新的技術(shù)，研究了乳腺癌肺轉(zhuǎn)移的奧秘。

這項(xiàng)科學(xué)研究，由英國(guó)弗朗西斯.克里克研究所的Ilaria Malanchi教授和劍橋大學(xué)生理學(xué)系的Joo-Hyeon Lee教授，聯(lián)合主持。該研究所位于英國(guó)倫敦的、以諾貝爾獎(jiǎng)得主的名字命名、有數(shù)位諾貝爾獎(jiǎng)獲得者領(lǐng)導(dǎo)的生物醫(yī)學(xué)研究所，是整個(gè)歐洲規(guī)模最大的王牌研究所。

癌細(xì)胞的“致命轉(zhuǎn)移”

這套創(chuàng)新性的體內(nèi)標(biāo)記系統(tǒng)，說起來也不復(fù)雜，最重要的一步，就是往研究用的癌細(xì)胞里打進(jìn)去一種會(huì)發(fā)熒光的特殊蛋白。這種蛋白神奇之處在于——當(dāng)癌細(xì)胞與其他正常細(xì)胞親密接觸的時(shí)候，這些特殊的會(huì)發(fā)熒光的蛋白質(zhì)，就能從癌細(xì)胞里跑到正常細(xì)胞里，然后放在顯微鏡下觀察。進(jìn)而分離純與癌細(xì)胞“勾肩搭背”的正常細(xì)胞。

通俗地講，就是悄悄在小偷的手上涂上特殊的顏料；半夜里，小偷去和潛伏在主人家里的“內(nèi)奸”接應(yīng)的時(shí)候，他們一握手，小偷手上的顏料就會(huì)沾染到“內(nèi)奸”手上；第二天天亮，主人讓家里所有的仆人把手伸出來檢查，那些沾染了特殊顏料的“內(nèi)奸”就一覽無余了。

Ilaria Malanchi教授和Joo-Hyeon Lee教授，利用他們發(fā)明的這套體內(nèi)原位標(biāo)記系統(tǒng)，深入研究了乳腺癌肺轉(zhuǎn)移的規(guī)律。

他們發(fā)現(xiàn)肺里和乳腺癌有親密接觸的正常細(xì)胞，是一群具有干細(xì)胞特征的2型肺泡上皮細(xì)胞，這些細(xì)胞相比于普通的肺泡上皮細(xì)胞擁有更快的增殖速率，同時(shí)具有分化成多種其他類型肺上皮細(xì)胞的潛能。

但其實(shí)腫瘤為了遷徙和轉(zhuǎn)移，會(huì)首先對(duì)自己進(jìn)行改造；還會(huì)通過分泌外泌體等物質(zhì)，提前對(duì)它將要定居的遠(yuǎn)處器官進(jìn)行馴化和策反，在轉(zhuǎn)移過程中甚至“裝死”躲追殺……這么多招數(shù)，只是腫瘤轉(zhuǎn)移過程中的冰山一角罷了。接下來風(fēng)鈴計(jì)劃作者《腫瘤情報(bào)局》將帶讀者窺探癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移的三大招數(shù)——

招數(shù)一：自身改造

癌細(xì)胞要從原發(fā)灶出發(fā)，通過血管或者淋巴管，到達(dá)一個(gè)全新的地方，在那里重新定居，然后繁衍壯大，形成肉眼可見的轉(zhuǎn)移灶，其間需克服的關(guān)卡和險(xiǎn)阻數(shù)不勝數(shù)，比如——

1）從原發(fā)灶脫落下來的癌細(xì)胞，要想進(jìn)入最近的血管和淋巴管，它們需要翻越隔離墻、需要偷渡、需要偽裝；

2）進(jìn)入到血管或淋巴管內(nèi)的癌細(xì)胞，在血液或淋巴液里“隨波逐流”的時(shí)候，周圍充滿了追殺它們的免疫細(xì)胞；

3）好不容易，找到一個(gè)機(jī)會(huì)從血管和淋巴管里爬出來，到達(dá)一個(gè)陌生的新的組織或器官，那里的生長(zhǎng)環(huán)境可能并不適合癌細(xì)胞；

4）即使勉強(qiáng)在一個(gè)新的組織器官里安營(yíng)扎寨，周圍都是充滿敵意的人體正常細(xì)胞，要從這些土著手里搶奪地盤并且發(fā)展壯大自己，癌細(xì)胞不僅需要斗智斗勇，還需要代代相傳的“遠(yuǎn)見卓識(shí)”。

這可不是一場(chǎng)說走就走的旅行，腫瘤轉(zhuǎn)移的第一步，是對(duì)癌細(xì)胞自身進(jìn)行諸多的改造，其中最重要的一個(gè)環(huán)節(jié)——把原來長(zhǎng)的有模有樣、具有一定功能特征、手拉手相互連成片、彼此有明確邊界、多數(shù)時(shí)候各司其職固定不變的癌細(xì)胞，變身成為具有干細(xì)胞特性、形態(tài)多變、四處游走的癌細(xì)胞。

學(xué)術(shù)界稱之為“上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化”。下面這個(gè)示意圖就展示了癌細(xì)胞從原來的上皮樣細(xì)胞逐步轉(zhuǎn)化為間質(zhì)樣細(xì)胞的大致過程。

招數(shù)二：遠(yuǎn)程馴化

假如人類真要未來定居到月球上，在人類正式坐上太空飛船趕往月球之前，必須通過發(fā)射探測(cè)器、空間站、無人機(jī)等一系列裝備，先把月球進(jìn)行脫胎換骨的改造，讓月球的氣溫、大氣、水、土壤都適合人類生存，最好先派機(jī)器人上去，在月球上多造一些豪華海景房、江景房，等人類一到月球上，就可以舒舒服服地生活。

這在目前的科技水平上看，還是一個(gè)白日夢(mèng)——但是，癌細(xì)胞卻早就學(xué)會(huì)了類似的原理；在癌細(xì)胞尚未真正開始搬家之前，先通過釋放各種信號(hào)分子、囊泡結(jié)構(gòu)等物質(zhì)，對(duì)遠(yuǎn)處的未來家園進(jìn)行改造和馴化。

早在2012年6月，美國(guó)康奈爾大學(xué)的David C. Lyden教授和美國(guó)紐約斯隆-凱特琳癌癥中心的Jacqueline Bromberg副教授，就在《自然醫(yī)學(xué)》雜志上發(fā)表了一篇影響深遠(yuǎn)的學(xué)術(shù)論文。他們發(fā)現(xiàn)：惡性黑色素瘤細(xì)胞，可以通過合成和分泌一種叫做外泌體的囊泡，這種囊泡里包裹著很多與癌癥發(fā)生發(fā)展相關(guān)的蛋白質(zhì)和核酸，這些囊泡在癌細(xì)胞遷徙之前就已經(jīng)通過血液到達(dá)了全身四處的骨頭。

當(dāng)這些囊泡抵達(dá)骨骼的時(shí)候，囊泡里包裹的蛋白質(zhì)和核酸就會(huì)釋放出來，鉆到骨頭里的正常細(xì)胞中去，把這些骨頭里的正常細(xì)胞，尤其是那些具有干細(xì)胞特征的造骨祖細(xì)胞里，將這些未來將演變?yōu)楦鞣N各樣的骨組織的祖先細(xì)胞進(jìn)行改造和策反，讓病人的骨組織“從根子上就壞了”。

這些已經(jīng)被癌細(xì)胞所改造、所策反、所馴化的骨細(xì)胞，不僅不會(huì)對(duì)抗癌細(xì)胞，而且會(huì)為癌細(xì)胞的到來提前準(zhǔn)備好養(yǎng)料和適合癌細(xì)胞生長(zhǎng)的微環(huán)境。

下面這張示意圖展示了乳腺癌細(xì)胞通過分泌外泌體，外泌體經(jīng)過血液循環(huán)到達(dá)肺、肝等器官，提前對(duì)這些原本正常的組織和器官進(jìn)行改造的大致過程：

招數(shù)三：“裝死”躲追殺

癌細(xì)胞從原發(fā)灶到轉(zhuǎn)移部位，不管是在血液里漂流，還是剛剛抵達(dá)原發(fā)的“新家”，一路上都被周圍的陌生的正常細(xì)胞以及充滿殺機(jī)的免疫細(xì)胞所圍繞，隨時(shí)都可能爆發(fā)沖突，甚至血戰(zhàn)。

因此，癌細(xì)胞為了躲避免疫系統(tǒng)的追殺，為了和遠(yuǎn)處器官里的其他正常細(xì)胞搶地盤，必然經(jīng)歷了數(shù)不勝數(shù)的斗智斗勇?，F(xiàn)在大家已經(jīng)熟知的，癌細(xì)胞通過表達(dá)PD-L1、LAG-3、TIM-3等盾牌，從而麻痹追殺的淋巴細(xì)胞，就是這其中眾多的防身手段之一。

在癌細(xì)胞發(fā)明出來的、躲避追殺的眾多方式和方法中，有一種令人啼笑皆非的“笨方法”，那就是休眠，或者更通俗的講，就是“裝死”。

當(dāng)癌細(xì)胞到達(dá)一個(gè)新的組織和器官，發(fā)現(xiàn)那里的環(huán)境非常惡劣，四處都是追殺它的免疫細(xì)胞（T細(xì)胞、B細(xì)胞、NK細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等），而且那個(gè)器官里的“土著”也虎視眈眈地望著這個(gè)妄圖來搶地盤的不速之客，它覺得自己暫時(shí)還沒有能力硬碰硬，那么這個(gè)時(shí)候?yàn)榱吮４嬗猩α?，“留得青山在，不愁沒柴燒”，癌細(xì)胞會(huì)當(dāng)機(jī)立斷啟動(dòng)休眠程序，暫時(shí)先裝死，等未來時(shí)機(jī)成熟（比如隨著原發(fā)灶逐漸長(zhǎng)大，遷徙過來的同伙越來越多；或者，隨著病人身體越來越虛弱，免疫系統(tǒng)的殺傷力不斷降低等），再重整旗鼓、大干一場(chǎng)。

綜上所述，腫瘤轉(zhuǎn)移是一個(gè)非常復(fù)雜的過程，目前世界各國(guó)的腫瘤學(xué)家正在緊鑼密鼓地研究其中相關(guān)的分子機(jī)制以及可能的治療手段。

但令人稍感安慰的事，近年來隨著各國(guó)加大對(duì)生命科學(xué)和醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的研究投入，類似的高水平研究不斷涌現(xiàn)。僅在2019年8月，一個(gè)月的時(shí)間里與腫瘤轉(zhuǎn)移原理相關(guān)的原創(chuàng)高文平學(xué)術(shù)論文，就有300多篇，其中包括十幾篇具有劃時(shí)代意義的頂尖學(xué)術(shù)論文。