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所謂腫瘤靶向治療，俗稱“生物導(dǎo)彈”，指的是通過結(jié)合腫瘤生長相關(guān)的特定“靶標”，破壞其信號通路，進而阻止腫瘤發(fā)生發(fā)展的一種治療策略。與傳統(tǒng)細胞毒性化療不同，分子靶向治療以腫瘤細胞的特性改變?yōu)樽饔冒悬c，可以發(fā)揮更強的抗腫瘤活性，對正常細胞的毒副作用也更小。[1] 可是，腫瘤相關(guān)“靶標”這么多，該怎么選擇合適的靶點呢？ 要回答這個問題，首先，你得知道腫瘤是怎么形成并發(fā)展的。 圖1 腫瘤發(fā)展標志及其治療策略[2] 2011年，來自瑞士癌癥臨床研究中心的Doug Hannahan與來自麻省理工學(xué)院的Bob Weinberg在《細胞》雜志上刊文指出，癌癥起源于六個過程：“維持增殖信號，逃避生長抑制因子，抑制細胞死亡，無限復(fù)制，誘導(dǎo)血管生成， 以及激活浸潤和轉(zhuǎn)移，”如圖1[2]。他們還指出，癌癥發(fā)生的根本原因就在于基因組的不穩(wěn)定性。 而靶向治療，即是從這眾多的致癌因素中找到那個對應(yīng)的已經(jīng)明確的致癌位點（蛋白分子或基因片段等），設(shè)計相應(yīng)的治療藥物，藥物進入體內(nèi)會特異地結(jié)合該靶點，抑制細胞信號傳遞，最終使其特異性死亡。 圖片來源：網(wǎng)絡(luò)[3] 目前，依藥物成分，靶向藥物主要包括抗體藥物和小分子抑制劑等。依作用機理而言，藥物類別更是五花八門，不勝枚舉, 就看你要針對的是腫瘤的哪個特性，哪條通路了。 依據(jù)圖1，小編簡單舉幾個栗子大家就明白啦~ 1. 腫瘤血管內(nèi)皮生長因子（VEGF） 實體瘤要想發(fā)展壯大，離不開血液的供應(yīng)，因此VEGF及其相關(guān)通路就成為了一個很好的靶標。目前已有多種相關(guān)藥物上市, 如：aflibercept, bevacizumab等。 2．免疫檢查點 最近大熱的腫瘤免疫療法，針對的便是腫瘤“免疫逃逸”的特性，通過抗體分子或抑制劑阻斷其逃逸信號通路，進而使免疫系統(tǒng)對腫瘤進行識別殺傷。代表藥物：Keytruda, Opdivo等。 3. 腫瘤代謝 三羧酸循環(huán)中的限速酶IDH在為細胞新陳代謝提供能量等方面發(fā)揮重要作用。而腫瘤細胞會發(fā)生IDH功能性獲得突變，并能進一步導(dǎo)致DNA甲基化進而引起某些抑癌基因的沉默?；诖耍?2017年8月1日，IDH2抑制劑(商品名為Enasidenib)被美國FDA批準上市，適應(yīng)癥為急性骨髓性白血病。 4. 腫瘤轉(zhuǎn)移 c-Met 是肝細胞生長因子（HGF）的高親和性受體， HGF/c-Met 信號通路在多種惡性腫瘤中過度表達，與腫瘤的生長、轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。針對該通路的代表藥物包括Cabozantinib，Crizotinib等，多數(shù)正處于臨床研究階段。 5. 細胞周期蛋白 CDK4/6 （周期蛋白依賴性激酶4/6）是調(diào)節(jié)細胞周期的關(guān)鍵因子，能夠觸發(fā)細胞周期從生長期(G1 期)向 DNA 復(fù)制期(S 期)轉(zhuǎn)變，研究發(fā)現(xiàn)，多癌種均出現(xiàn)CDK4和CDK6的過度活化現(xiàn)象。而CDK4/6 抑制劑將細胞周期阻滯于G1期，從而起到抑制腫瘤細胞增殖的作用。代表藥物：Palbociclib，Ribociclib，Abemaciclib，適應(yīng)癥均為乳腺癌。 …………………? 當然了，因為腫瘤的異質(zhì)性，并且單個癌細胞可以利用多種分子路徑以維持生存，單獨一種“靶向治療”藥物并不會消滅所有的腫瘤細胞，斷了一條路，它自會尋找其他的法子活下去。 比如，誘導(dǎo)細胞凋亡的藥物可以過度活化癌細胞有絲分裂信號傳導(dǎo)通路，進而彌補藥物治療對其造成的傷害，因此，單一治療可能無法起到足夠療效，聯(lián)合用藥正在逐漸成為主流治療手段的發(fā)展方向。 ◆ ◆ ◆ ◆ ◆ 雖說目前多種多靶點抑制劑得到了很好的研究和發(fā)展，如索拉菲尼——可以獨特抑制數(shù)種激酶的抑制劑，但理論上，多個純正靶點聯(lián)合用藥貌似更具優(yōu)勢，比如可以最大限度的發(fā)揮細胞殺傷效應(yīng)，減少細胞毒性等。[4] 其中，由于免疫檢查點靶向藥物的作用機制，使其無論和其他靶向藥物或常規(guī)腫瘤治療手段之間都存在非常寬廣的聯(lián)用空間，聯(lián)用治療具有適應(yīng)證更廣、藥物活性更強、臨床療效更持久、不良反應(yīng)可能更低的優(yōu)勢，有望成為腫瘤治療的中流砥柱。[5] 目前研究較為火熱的聯(lián)用方案包括純免疫檢查點藥物聯(lián)用，免疫檢查點藥物聯(lián)用靶向抗體藥物/靶向小分子藥物/傳統(tǒng)化療、放療、 腫瘤外科手術(shù)，BsAb等。 圖片來源：網(wǎng)絡(luò)[6] 不可否認，靶向治療極大推動了腫瘤治療的進展，而隨著人類基因組測序的完成，“精準療法”也逐漸進入大眾視野。大名鼎鼎的EGFR抑制劑-吉非替尼，便是這個時代無可替代的標桿。 1980 年代，人們發(fā)現(xiàn)肺癌患者的 EGFR 信號通路存在激活現(xiàn)象。基于靶向治療的設(shè)計思路，研究者開發(fā)出小分子藥物吉非替尼，并先后于2002年、2003年在日本、美國獲批上市，但2年后卻遭退市，原因在于FDA 認為缺乏證據(jù)證明吉非替尼顯著延長了患者的生命。 不過，中國學(xué)者吳一龍醫(yī)生等在回顧性分析中發(fā)現(xiàn)，吉非替尼在肺癌病人中治療效果確實一般，但在亞洲女性無吸煙史患者中的響應(yīng)率比較高，這部分病人往往攜帶 EGFR 基因突變。于是，他們在中國和全亞洲做了一個有劃時代意義的臨床試驗 “IPASS”，對病人進行基因篩選，找出那些攜帶 EGFR 基因突變的患者，觀察藥物療效，最終證明：與化療相比, 攜帶 EGFR 突變的病人服用吉非替尼中位生存期從 6-7 個月延長到了 12 個月；而不攜帶 EGFR 突變的病人，生存期反而縮短。正是由于這項研究，美國 FDA 于 2015 年重新批準吉非替尼上市，用于治療攜帶 EGFR 突變的病人[7]。? 而由各國頂尖科學(xué)家繪制的癌癥基因組圖譜則進一步推動了癌癥治療進入新興的“精準療法”時代。借助于該圖譜，可設(shè)計多種藥物攻擊腫瘤內(nèi)部的多個靶點或路徑，選擇最有可能對特定療法產(chǎn)生反應(yīng)的患者，真正實現(xiàn)“個體化醫(yī)療”[8]。 圖2 癌癥基因組圖譜[9] 一直以來，腫瘤與人類的抗爭從未停歇，隨著醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展，腫瘤患者生存率至今已得到很大改善，但無論是靶向治療抑或個體化醫(yī)療，未來仍有很長的路要走。 癌癥不愈，研究不止。 參考資料： 1. http://news.bioon.com/article/6696488.html 2. Hanahan, D., & Weinberg, R. A. (2011). Hallmarks of Cancer: The Next Generation. Cell, 144(5), 646–674. doi:10.1016/j.cell.2011.02.013 3. http://www.sohu.com/a/308893735_100093006?scm=1002.590044.0.0 4. https://www./content/research/industry/yy_20181010.mobile.html 5. 靶向抗腫瘤單克隆抗體藥物應(yīng)用的現(xiàn)狀和展望 6. http://www./zixun/60.html 7. https://mp.weixin.qq.com/s/KvNhTxF-D_bPN724skwfGg 8. https://www./-/media/library/white-papers/personalizing-oncology-with-genomics-nextgeneration-sequencing-will-transform-oncology-clinical-tria.pdf?vs=1&hash=3CEE77D2121B7EECA77B47E344973EC2CC1DD31E 9. https://www./about-nci/organization/ccg/research/structural-genomics/tcga/history 百奧賽圖簡介 百奧賽圖成立于2009年，總部位于北京大興生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)基地，在江蘇海門和美國波士頓設(shè)有全資子公司，上海、廣州、成都、武漢等地設(shè)有分公司和辦事處。經(jīng)過10年發(fā)展，百奧賽圖從單一的基因編輯模式動物定制服務(wù)的業(yè)務(wù)模式，轉(zhuǎn)變成以穩(wěn)定、高效基因編輯技術(shù)平臺為依托，集模式動物定制化服務(wù)，重要模式動物產(chǎn)品開發(fā)、規(guī)?；敝撑c供應(yīng)、體內(nèi)藥理藥效評價服務(wù)、抗體藥物研發(fā)外包服務(wù)為一體的高科技生物醫(yī)藥企業(yè)。目前公司正在建設(shè)抗體藥物CMC/CDMO及IND申報業(yè)務(wù)，全力打造符合國際新藥研發(fā)市場與合作伙伴要求的、高質(zhì)量的抗體藥物研發(fā)一站式服務(wù)平臺。百奧賽圖將與合作伙伴一起，助力全球藥企加快藥物研發(fā)，滿足患者的醫(yī)療需求，為更好的人類健康而努力。 Innovative models to empower health sciences |
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