圖片來(lái)源：MOLLY FERGUSON FOR STAT

來(lái)源  STAT news

撰文  Sharon Begley

編譯  賈曉璇

編輯  魏瀟

30 年來(lái)，生物醫(yī)學(xué)研究者們一直在努力尋找阿爾茲海默癥（Alzheimer’s disease）的治療對(duì)策。他們眼看著自己的同行找到了將心血管疾病死亡率降低一半以上的藥物、治好了那些之前無(wú)法治愈的腫瘤，但卻對(duì)阿爾茲海默癥束手無(wú)策——別說(shuō)治愈了，目前甚至連能有效改善癥狀的藥物都沒(méi)找到。（四種 FDA 已批準(zhǔn)的藥物不能治療疾病，只能短暫地提高患者記憶力。）

相關(guān)研究者可能會(huì)耐心解釋說(shuō)，治療大腦比治療心臟難多了，甚至比對(duì)付癌癥還難。或許這話沒(méi)毛病，但是在慘淡的研究進(jìn)程背后，另一個(gè)讓人不安的原因逐漸浮出水面：長(zhǎng)期以來(lái)這個(gè)領(lǐng)域里最有影響力的研究者們對(duì)一種特定的阿爾茲海默癥理論深信不疑，以至于從根本上阻礙了其他研究方向的進(jìn)步。一些科學(xué)家甚至將這些操控阿爾茲海默癥研究的人稱做“陰謀集團(tuán)”。他們幾乎介入了學(xué)術(shù)研究的每個(gè)環(huán)節(jié)——哪些研究能在頂級(jí)期刊上發(fā)表，哪些科學(xué)家能申請(qǐng)到資金，誰(shuí)能拿到終身教職，誰(shuí)能在聲名響亮的學(xué)術(shù)會(huì)議上做報(bào)告。

對(duì)于馬薩諸塞州總醫(yī)院（Massachusetts General Hospital）的神經(jīng)生物學(xué)家瑞秋·內(nèi)夫（Rachael Neve）來(lái)說(shuō)，她很難去批評(píng)淀粉樣蛋白理論：1987 年，她與合作者在一個(gè)名為 APP 的基因中發(fā)現(xiàn)了一種突變，該突變會(huì)增加淀粉樣蛋白的表達(dá)水平，并能在攜帶者的中年階段就引發(fā)阿爾茲海默癥，這支持了當(dāng)時(shí)興起的主流理論。但她也認(rèn)為，阿爾茲海默癥迄今仍無(wú)藥可治的原因之一，是淀粉樣蛋白假說(shuō)“支配了這個(gè)領(lǐng)域”。她說(shuō)，支持它的人太有影響力了，“他們甚至讓美國(guó)國(guó)家神經(jīng)疾病和中風(fēng)研究所（the National Institute of Neurological Disorders and Stroke，NIND，隸屬于美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院）相信，資助任何不以淀粉樣蛋白為中心的阿爾茲海默癥研究，都是在浪費(fèi)金錢。”

不過(guò)可以肯定的是，美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院（the National Institutes of Health，NIH）確實(shí)資助了一些不關(guān)注淀粉樣蛋白的阿爾茲海默癥研究。在眾多淀粉樣蛋白相關(guān)研究中，有關(guān)氧化應(yīng)激、神經(jīng)炎癥、以及一種名為 tau 蛋白的研究零星閃現(xiàn)。但內(nèi)夫說(shuō)，她在 NIND 的科研項(xiàng)目負(fù)責(zé)人告訴她，“我至少要和研究淀粉樣蛋白的人合作，否則就不能再拿到經(jīng)費(fèi)”。（她希望研究神經(jīng)元是如何死亡的。）

盡管被形容成“陰謀集團(tuán)”，但淀粉樣蛋白的支持者陣營(yíng)既不是刻意組織的，也并不邪惡。支持這個(gè)假說(shuō)的人是真正相信它的，認(rèn)為把經(jīng)費(fèi)和注意力都集中在這個(gè)假說(shuō)上——而不是其他競(jìng)爭(zhēng)性理論上——是找到有效藥物的最可靠途徑。

但事實(shí)并非如此。有關(guān)淀粉樣蛋白的研究、基于此的試驗(yàn)藥物研發(fā)和測(cè)試已經(jīng)耗費(fèi)了數(shù)十億（美元）來(lái)自政府、基金委和制藥公司的基金，卻沒(méi)有取得任何積極成果。今年 3 月，著名生物醫(yī)藥公司百健停止了對(duì)一種靶向淀粉樣蛋白抗體的研究，在它的支持者眼中，這是多年來(lái)最有希望治療阿爾茲海默癥的藥物。

在發(fā)現(xiàn) APP 基因突變十年后，對(duì)阿爾茲海默癥研究大失所望的內(nèi)夫轉(zhuǎn)向基因編輯領(lǐng)域，并創(chuàng)造了輝煌的職業(yè)生涯?，F(xiàn)如今她說(shuō)，自己對(duì)“數(shù)百萬(wàn)本不必死于阿爾茲海默癥的人感到難受”。

前 NIH 資深神經(jīng)科學(xué)家、開(kāi)辦公司推進(jìn)阿爾茲海默癥治療的丹尼爾·阿爾康（Daniel Alkon）博士的看法則更加堅(jiān)決：“如果淀粉樣蛋白沒(méi)有占據(jù)這么主導(dǎo)的地位，那我們的研究進(jìn)展沒(méi)準(zhǔn)能提前 10 年或 15 年?！?/span>

神經(jīng)元（藍(lán)色）和淀粉樣蛋白（黃色）示意圖。圖片來(lái)源：flickr.com

實(shí)際上，淀粉樣蛋白假說(shuō)的支持性證據(jù)一直不夠可靠。幾十年來(lái)有過(guò)多次危險(xiǎn)信號(hào)，表示單獨(dú)靶向淀粉樣蛋白并不能減緩或逆轉(zhuǎn)阿爾茲海默癥的發(fā)病進(jìn)程。

詹姆斯·S·麥克唐納基金會(huì)（James S. McDonnell Foundation）主席、神經(jīng)生物學(xué)家蘇珊·費(fèi)茲帕特里克（Susan Fitzpatrick）表示：“即使是 30 年前淀粉樣蛋白假說(shuō)剛出現(xiàn)的時(shí)候，也有人擔(dān)心我們?cè)?/span>把所有雞蛋都放進(jìn)了一個(gè)籃子里?！钡赋黾僬f(shuō)缺點(diǎn)的研究發(fā)表了在不那么有名的二線期刊上，其他科學(xué)家和制藥公司最多只會(huì)覺(jué)得對(duì)待這些批評(píng)不用太過(guò)認(rèn)真。

扎文·哈恰圖良（Zaven Khachaturian）在 NIH 工作了很長(zhǎng)時(shí)間，負(fù)責(zé)監(jiān)督早期阿爾茲海默癥研究的資助情況。他說(shuō)：淀粉樣蛋白的隊(duì)伍“已經(jīng)滲透進(jìn)了制藥公司、期刊和 NIH 的研究部門”，而來(lái)自這些機(jī)構(gòu)的學(xué)者通常會(huì)成為決定 NIH 該資助哪些研究的評(píng)委。“研究從科學(xué)探究幾乎變成了宗教信仰，人們停止了批判性思考，甚至連問(wèn)題都不提了。”

這種情況不論放在生物醫(yī)學(xué)研究的哪個(gè)領(lǐng)域都是悲劇，在阿爾茲海默氏癥研究中更是這樣。根據(jù)美國(guó)阿爾茲海默癥協(xié)會(huì)（Alzheimer’s Association）的估計(jì)，如今美國(guó) 65 歲及以上的人中，每 10 人中就有 1 人患病，并且成為了這一年齡段的第五大死亡原因。而且阿爾茲海默癥可不是個(gè)仁慈的疾?。夯颊叩挠洃洷粖Z走，不能認(rèn)出自己所愛(ài)的人，還經(jīng)常要忍受精神疾病的折磨。在失去生命之前，患者就失去了他們的思想和自我。

支持淀粉樣蛋白的科學(xué)家反駁的理由是：如果其他理論獲得的經(jīng)費(fèi)很少，那是因?yàn)?NIH 的阿爾茲海默癥預(yù)算嚴(yán)重不足（實(shí)際上 2012 年為 4.25 億美元，2019 年為 24 億美元）。淀粉樣蛋白假說(shuō)的主要支持者、南加州大學(xué)（University of Southern California）的保羅·艾森（Paul Aisen）博士說(shuō)：“我們有責(zé)任選擇最有希望的研究，并且我認(rèn)為我們也一直在這樣做。我不同意如果我們對(duì)其他想法更開(kāi)放，就會(huì)走得更遠(yuǎn)的觀點(diǎn)?！?/span>

另一位堅(jiān)定的淀粉樣蛋白支持者、哈佛醫(yī)學(xué)院（Harvard Medical School）的丹尼斯·賽爾克（Dennis Selkoe）博士雖然不那么肯定，但他也認(rèn)為，從 20 世紀(jì) 80 年代到 21 世紀(jì)初期，NIH 給阿爾茲海默癥提供的研究經(jīng)費(fèi)不足，是導(dǎo)致其他理論日漸衰微的原因?！暗鐣?huì)有這個(gè)權(quán)利來(lái)問(wèn)，為什么我們沒(méi)有取得更多進(jìn)展？如果我們做的研究更廣泛，我毫不懷疑現(xiàn)在的進(jìn)展會(huì)更多，”他說(shuō)道。

賽爾克補(bǔ)充說(shuō)：“我認(rèn)為沒(méi)有人在故意阻止其他想法?！卑硎境隽送瑯拥膽B(tài)度，“我認(rèn)為自己不屬于陰謀集團(tuán)?！?/span>

公平地說(shuō)，支持者們有證據(jù)證明淀粉樣蛋白和阿爾茲海默癥之間的關(guān)系。

1906 年，德國(guó)神經(jīng)病理學(xué)家阿洛伊斯·阿爾茲海默（Alois Alzheimer）對(duì)一名死于所謂“早老性癡呆”的 51 歲女性的大腦進(jìn)行了檢查，發(fā)現(xiàn)神經(jīng)元之間存在粘性斑塊，纏結(jié)著絲狀蛋白質(zhì)。從那時(shí)起，蛋白斑塊和纏結(jié)就成了這種疾病的病理性特征。

第一位阿爾茲海默癥患者——奧古斯特·斯塔，1906 年死亡。

到了 1984 年，科學(xué)家們確定了構(gòu)成腦內(nèi)斑塊的蛋白質(zhì)片段的重量，長(zhǎng)度和精確的氨基酸序列。它現(xiàn)在被稱為 β-淀粉樣蛋白。

1987 年內(nèi)夫和同事發(fā)現(xiàn)了一個(gè)與淀粉樣蛋白有關(guān)的基因，之后研究者們又發(fā)現(xiàn)了其它幾個(gè)，所有這些 PS1，PS2、APP 基因突變都與早發(fā)性阿爾茲海默癥（約占所有病例的 5％）有關(guān)。1991 年那篇發(fā)現(xiàn) APP 基因突變（突變不止一種）的論文，是當(dāng)年生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域被引用次數(shù)最多的。這些突變都提高了淀粉樣蛋白水平，攜帶這些突變的人在 65 歲之前就會(huì)患上阿爾茲海默癥。

在一個(gè)迷戀于把疾病歸因于這種或那種基因的年代，這篇論文無(wú)疑給相信基因能治好疾病的人帶來(lái)了信心。一直不看好淀粉樣蛋白學(xué)說(shuō)的佩里說(shuō)：“這個(gè)遺傳學(xué)發(fā)現(xiàn)的出現(xiàn)，讓一切證據(jù)都指向淀粉樣蛋白有著重要作用?！?/span>

20 世紀(jì) 90 年代中期，一家舊金山（San Francisco）生物技術(shù)公司——雅典娜神經(jīng)科學(xué)公司（Athena Neurosciences，現(xiàn)已解散）創(chuàng)造了第一批攜帶有人類突變基因、能產(chǎn)生淀粉樣蛋白的轉(zhuǎn)基因小鼠。小鼠的大腦充滿了淀粉樣蛋白團(tuán)塊，記憶也被破壞。這些小鼠被譽(yù)為“測(cè)試（阿爾茲海默癥）治療性藥物的模型”，是“震撼世界”的嚙齒類模式動(dòng)物：消除它們大腦中的淀粉樣蛋白，至少能在一定程度上逆轉(zhuǎn)記憶喪失及其他認(rèn)知缺陷。

前 NIH 神經(jīng)科學(xué)家阿爾康說(shuō)：“如果能阻止淀粉樣蛋白的產(chǎn)生，小鼠就會(huì)好轉(zhuǎn)。每個(gè)人都說(shuō)這一定就是治療阿爾茲海默癥的方法所在?！?/span>

所以嘗試開(kāi)始了。生物制藥巨頭輝瑞（Pfizer）、禮來(lái)（Eli Lilly）、默克（Merck）、百健（Biogen）和 Elan（1996年收購(gòu)了雅典娜，現(xiàn)已倒閉），以及數(shù)百名研究人員都在各自的實(shí)驗(yàn)室里研制疫苗、抗體、小分子，來(lái)阻止淀粉樣斑塊的形成、清除可溶性（成塊前的）淀粉樣蛋白、或者破壞斑塊。

阿爾康說(shuō)：“整個(gè)行業(yè)都在研究淀粉樣蛋白，針對(duì)它開(kāi)展了數(shù)百個(gè)不同切入點(diǎn)的臨床實(shí)驗(yàn)，”盡管在數(shù)百萬(wàn)小鼠身上取得了成功，“但沒(méi)一個(gè)在病人身上奏效?！?/span>

質(zhì)疑淀粉樣蛋白假說(shuō)的科學(xué)家開(kāi)始尋找原因。一方面，一位病理學(xué)家在 1991 年發(fā)現(xiàn)，盡管老年阿爾茲海默癥患者的大腦中有淀粉樣蛋白斑塊，但同樣年齡的、未表現(xiàn)出阿爾茲海默癥癥狀的老年死者大腦內(nèi)也同樣有斑塊。為什么淀粉樣蛋白沒(méi)有剝奪他們的記憶？另一方面，用人類早發(fā)性阿爾茲海默癥基因改造的小鼠確實(shí)有淀粉樣蛋白斑塊和癡呆表現(xiàn)；但沒(méi)有證據(jù)表明，更常見(jiàn)的晚發(fā)性阿爾茲海默氏癥也以同樣的方式發(fā)生。當(dāng)然，淀粉樣蛋白斑塊會(huì)破壞小鼠大腦中的突觸（承載記憶和其他所有大腦功能的基本結(jié)構(gòu)），但人類認(rèn)知損害的程度與負(fù)責(zé)形成記憶的海馬體，或負(fù)責(zé)高級(jí)思維活動(dòng)的額葉皮質(zhì)中的淀粉樣蛋白斑塊之間并無(wú)關(guān)聯(lián)。

西奈山伊坎醫(yī)學(xué)院（Icahn School of Medicine at Mount Sinai）的神經(jīng)科學(xué)家尼古拉斯·羅巴基斯（Nikolaos Robakis）曾發(fā)現(xiàn)過(guò)一種早發(fā)性阿爾茲海默癥突變基因，他表示：“此類線索還有很多。不知道怎么回事，這個(gè)圈子里的人們相信所有支持淀粉樣蛋白假說(shuō)的研究，卻一點(diǎn)也不相信大片質(zhì)疑的言論。它的很多薄弱之處都被忽視了。”

露絲·依扎基（Ruth Itzhaki）經(jīng)常覺(jué)得自被困在了鏡子迷宮里。作為一名英國(guó)曼徹斯特大學(xué)（England’s University of Manchester）的分子神經(jīng)生物學(xué)家，她 1991 年在死于阿爾茲海默癥并攜帶常見(jiàn)致病基因的老年人大腦中發(fā)現(xiàn)了一種病原體：1 型單純皰疹病毒（herpes simplex virus type 1），這是感染因素首次被發(fā)現(xiàn)可能在阿爾茲海默癥中起作用，為消除感染（以及由此產(chǎn)生的、包括炎癥在內(nèi)的免疫反應(yīng)）來(lái)停止或逆轉(zhuǎn)阿爾茲海默癥的研究路線增添了希望。

露絲·依扎基。圖片來(lái)源：曼徹斯特大學(xué)

依扎基的論文在被 6 家期刊拒絕之后，終于被《醫(yī)學(xué)病毒學(xué)雜志》（Journal of Medical Virology）接收，這家期刊不差，但并不是這個(gè)領(lǐng)域的一流。頂級(jí)期刊拒絕她論文的最常用原因，和拒絕其他不相信淀粉樣蛋白理論的研究者一樣，都是“別家也拒稿了”。正如一位評(píng)委給她 2010 年提交的基金申請(qǐng)寫的評(píng)審意見(jiàn)一樣：“（你的）論文很少發(fā)表在著名期刊上?！?/span>

依扎基說(shuō)：“這種情況下，我認(rèn)為（評(píng)審人）應(yīng)根據(jù)研究自身的優(yōu)點(diǎn)來(lái)對(duì)它進(jìn)行評(píng)判。”

和其他淀粉樣蛋白假說(shuō)的懷疑者一樣，依扎基并不否認(rèn)它和阿爾茲海默癥有關(guān)；她只是質(zhì)疑，這不是阿爾茲海默癥的病因，也就不是有效的治療靶標(biāo)。她覺(jué)得淀粉樣蛋白只是真正病因帶來(lái)的結(jié)果——它是大腦神經(jīng)元被其他東西殺死后的墓碑，本身不是殺手。這樣的話，針對(duì)淀粉樣蛋白的藥物并不能使死去的神經(jīng)元復(fù)活，就像拆掉墓碑不會(huì)讓墓地里的尸體復(fù)活一樣。

但是這并不能將資助者吸引到她的實(shí)驗(yàn)室里去。依扎基向一個(gè)私人基金申請(qǐng)抗病毒藥物臨床試驗(yàn)時(shí)，一評(píng)審科學(xué)家認(rèn)為“這種方法相當(dāng)缺乏新穎性。” 依扎基想問(wèn)，難道那些成功申請(qǐng)到基金的、數(shù)以千計(jì)的基于清除淀粉樣蛋白的臨床試驗(yàn)，就很新穎了嗎？

美國(guó)阿爾茲海默癥協(xié)會(huì)設(shè)立了“頂峰獎(jiǎng)學(xué)金”（Zenith Fellowships），授予那些從事“最前沿”研究的科學(xué)家，并認(rèn)可他們的研究“可能不符合當(dāng)前的傳統(tǒng)科學(xué)智慧，也可能挑戰(zhàn)了主流的正統(tǒng)觀念。”依扎基認(rèn)為自己的工作和這個(gè)描述很相符，所以 2004 年，她提交了申請(qǐng)，希望用這筆錢研究單純皰疹病毒在阿爾茲海默癥中的作用。

然而申請(qǐng)經(jīng)歷就像是一只黑斑羚要得到驕傲的獅子們支持那樣艱難。四位評(píng)審員中的一位在關(guān)鍵標(biāo)準(zhǔn)上給了她一個(gè)“差”（ 3 分/ 10 分），認(rèn)為由于“沒(méi)有確鑿證據(jù)表明這種病原體在阿爾茲海默癥中起著主要作用”，這項(xiàng)研究 “不能推進(jìn)該領(lǐng)域的發(fā)展?！绷硪晃粍t認(rèn)為病原體學(xué)說(shuō)是“一個(gè)邊緣話題?！彪m然有人給依扎基打了 10 分（“優(yōu)秀”），但這兩個(gè)負(fù)面評(píng)價(jià)讓她失去了機(jī)會(huì)。

這是淀粉樣蛋白陣營(yíng)“強(qiáng)大力量”的另一個(gè)證明。即便有些評(píng)審專家對(duì)其他觀點(diǎn)很包容，但在申請(qǐng)基金和發(fā)表論文的競(jìng)爭(zhēng)如此激烈的情況下，一個(gè)不認(rèn)同就意味著滿盤皆輸。

在該領(lǐng)域最重要的年度大會(huì)上，依扎基的境況也好不到哪里去。2004 年，得克薩斯大學(xué)圣安東尼奧分校（University of Texas at San Antonio）的同行、神經(jīng)科學(xué)家喬治·佩里（George Perry）說(shuō)服阿爾茲海默癥協(xié)會(huì)國(guó)際會(huì)議（the Alzheimer’s Association International Conference）的組織者，給了依扎基 10 分鐘的演講時(shí)間。他回憶到：說(shuō)服過(guò)程“廢了很多口舌?！?/span>

依扎基說(shuō)，那是唯一一次大會(huì)“允許她作匯報(bào)”，“即便我每年都會(huì)申請(qǐng)。他們就沒(méi)把病毒學(xué)說(shuō)列入過(guò)會(huì)議的主題列表，每次我只能做海報(bào)展示。沒(méi)有一個(gè)有影響力的人會(huì)來(lái)看?！?/span>

在遇到過(guò)這么多障礙之后，2009 年依扎基的研究表明，1 型單純皰疹病毒是阿爾茲海默癥的一個(gè)重要風(fēng)險(xiǎn)因素；她發(fā)現(xiàn) β-淀粉樣蛋白會(huì)在感染了病毒的小鼠大腦中積累。在研究了小鼠大腦和患者的大腦之后，她發(fā)現(xiàn)有證據(jù)證明“這種病毒是淀粉樣蛋白團(tuán)塊形成的主要原因，因此可能是阿爾茲海默癥的重要（致?。?/span>因素?！?/span>

2018 年，西奈山（Mount Sinai）和哈佛大學(xué)的兩項(xiàng)研究將感染因素和阿爾茲海默癥聯(lián)系了起來(lái)，而且比以往的研究更緊密。這兩項(xiàng)研究支持了針對(duì)病原體而不是病原體應(yīng)答產(chǎn)物（淀粉樣蛋白團(tuán)塊）的治療，有可能預(yù)防或減緩阿爾茲海默癥的觀點(diǎn)。事實(shí)上，2018 年來(lái)自中國(guó)臺(tái)灣的一項(xiàng)關(guān)注較少的研究發(fā)現(xiàn)，感染皰疹的人患有阿爾茲海默癥的幾率是未感染者的 2.6 倍，并且抗病毒藥物能將阿爾茲海默癥風(fēng)險(xiǎn)減少 90％。2017 年，哥倫比亞大學(xué)開(kāi)展了首個(gè)對(duì)輕至中度阿爾茲海默癥患者使用抗病毒藥物的臨床試驗(yàn)。

依扎基說(shuō)：“如果我們這些研究病原體對(duì)阿爾茲海默癥影響的人，得到會(huì)議和期刊的認(rèn)可與那些研究淀粉樣蛋白的人一樣多，我們可能會(huì)走的更遠(yuǎn)?！?/span>

但仍很多有不同聲音的科學(xué)家都“被扔在高速路上無(wú)處可去”，佩里說(shuō)，他們的職業(yè)生涯停滯不前，甚至開(kāi)始倒退。佩里的處境還不錯(cuò)，升任了得克薩斯大學(xué)圣安東尼奧大學(xué)科學(xué)學(xué)院（College of Sciences at UT San Antonio）的院長(zhǎng)，但他向 NIH 提交的經(jīng)費(fèi)申請(qǐng)還是被否決了很多次。他說(shuō)，一位認(rèn)識(shí)人“告訴我，基金被取消是因?yàn)槲曳磳?duì)淀粉樣蛋白。更夸張的是，有次他們的人在幾周后的一次會(huì)議上找到了我，問(wèn)我為什么要發(fā)論文質(zhì)疑淀粉樣蛋白?！?/span>

不是每個(gè)年輕的科學(xué)家都愿意參與到這種爭(zhēng)論中來(lái)。埃默里大學(xué)（Emory University）的神經(jīng)生理學(xué)家馬魯·坦西（Malú Tansey）近 20 年來(lái)一直專注于神經(jīng)炎癥的研究，她相信異常興奮的免疫反應(yīng)會(huì)殺死突觸和神經(jīng)元，并解釋了和阿爾茲海默癥患者大腦有關(guān)的很多發(fā)現(xiàn)。

她認(rèn)為：“如果研究沒(méi)錯(cuò)，那就表明不以淀粉樣蛋白為靶標(biāo)的藥物可能是有效的。”

但這不是一個(gè)年輕科學(xué)家如何在該領(lǐng)域獲取一席之地的故事。2002 年作為初級(jí)教員在大學(xué)做報(bào)告的時(shí)候，坦西講述了自己的研究。她回憶說(shuō)：“一名高級(jí)教職工站起來(lái)說(shuō)，神經(jīng)炎癥和阿爾茲海默癥沒(méi)關(guān)系。那幾乎可以稱得上是威脅了?！?/span>

這之后她一直從事帕金森癥的研究，但仍有兩筆用于研究阿爾茲海默癥和神經(jīng)炎癥關(guān)系的經(jīng)費(fèi)。

西奈山也出現(xiàn)過(guò)類似的情況。羅巴斯基關(guān)于研究神經(jīng)元存活（與淀粉樣蛋白無(wú)關(guān)）等的基金申請(qǐng)得了很低的評(píng)分，NIH 的評(píng)審部門甚至都沒(méi)進(jìn)行討論。他的一名博士后目睹了這些事情后“離開(kāi)了阿爾茲海默癥領(lǐng)域，轉(zhuǎn)而研究更安全的血腦屏障去了。這種事情時(shí)有發(fā)生，” 羅巴基斯說(shuō)。

INmune Bio 公司的主管雷蒙德·特斯（Raymond Tesi）博士說(shuō)：對(duì)于年輕的學(xué)者來(lái)說(shuō)，“在這么多強(qiáng)有力的聲音支持單一目標(biāo)的情況下，他們很難在這個(gè)領(lǐng)域做出突破。而這里有著我在其他圈子從未見(jiàn)過(guò)的自負(fù)者、超級(jí)明星和大人物。”

特斯被阿爾茲海默癥的神經(jīng)炎癥理論說(shuō)服了，他承諾要找到一家能開(kāi)發(fā)這種治療方法的公司。他大概十年前開(kāi)始做這件事：“我跟所有人都聊過(guò)了：禮來(lái)、諾華、風(fēng)投資本家，跟他們講神經(jīng)炎癥是阿爾茲海默癥的核心病理機(jī)制。但我們就是過(guò)不了第一關(guān)。如果你沒(méi)在研究淀粉樣蛋白，那你連約見(jiàn)面都困難。”

他稱其為“生物制藥行業(yè)中出現(xiàn)的集體迷思。每家公司都去找學(xué)術(shù)大牛，問(wèn)他們‘我們?cè)撛趺崔k？’”由于這些大?；蚨嗷蛏俣急坏矸蹣拥鞍捉d住了頭腦，所以給出的答案如出一轍：清除淀粉樣蛋白。

集體迷思帶來(lái)的陷阱。圖片來(lái)源：Vaibhav Agrawal

 2015 年，加上阿爾茲海默癥學(xué)會(huì)提供的 100 萬(wàn)美元基金，特斯等人終于湊夠了足夠的經(jīng)費(fèi)，成立了 INmune Bio 公司，開(kāi)發(fā)了一種用于減輕神經(jīng)炎癥的化合物。據(jù)他估計(jì)，在那一年，NIH、產(chǎn)業(yè)界和私人基金會(huì)在阿爾茲海默癥研究和藥物研發(fā)上的投入，90% 都集中在以消除或減少淀粉樣蛋白為成功的想法上面。

INmune 在今年啟動(dòng)了其抗炎藥 XPro1595 的一期臨床試驗(yàn)。這沒(méi)準(zhǔn)會(huì)失敗，但公司的目標(biāo)人群是輕至中度阿爾茲海默癥患者，而幾乎所有大型生物制藥公司都放棄了他們。如果抗炎藥能起效，那就可以保護(hù)數(shù)百萬(wàn)人的記憶不被病魔蹂躪?！拔覀兛赡芤呀?jīng)浪費(fèi)了五年，”特斯說(shuō)。

阿爾康說(shuō)他失去的時(shí)間不比這少。在 NIH 工作的三十年中，他在記憶的細(xì)胞和分子機(jī)制研究上做出了開(kāi)創(chuàng)性工作，升任了實(shí)驗(yàn)室主任，發(fā)表了數(shù)百篇科學(xué)論文……但從未治愈過(guò)任何患者。但在 1999 年，他覺(jué)得自己不該放棄。

因此，他辭去了 NIH 的職務(wù)，轉(zhuǎn)而領(lǐng)導(dǎo)一家由洛克菲勒家族建立的以治療為重的神經(jīng)學(xué)研究所，研究一種名為苔蘚抑素-1（bryostatin-1）的奇怪化合物（完完全全由海里的苔蘚制成），這種化合物可以顯著增加改善突觸功能的分子水平。抱著將苔蘚抑素轉(zhuǎn)化為阿爾茲海默癥藥物的希望，2012 年阿爾康與人共同創(chuàng)立了 Neurotrope BioScience 公司，并且很快就吸引了一家行業(yè)領(lǐng)先的制藥公司的興趣，雙方開(kāi)始合作開(kāi)發(fā)苔蘚抑素，速度加快了很多。

苔蘚抑素-1。圖片來(lái)源：newyork.legalexaminer.com

在制藥公司總部的一次會(huì)議上，阿爾康瀏覽了數(shù)據(jù)。在實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)皿中生長(zhǎng)的人類神經(jīng)元中，苔蘚抑素能保護(hù)突觸不受淀粉樣蛋白損害。即使淀粉樣蛋白水平仍然很高，苔蘚抑素也能改善小鼠的學(xué)習(xí)和記憶能力。它不僅保護(hù)了突觸，還能吸收淀粉樣蛋白分子。并且早期研究的致癌性測(cè)試也證明，苔蘚抑素非常安全。

制藥公司的高管們認(rèn)為結(jié)果很棒。阿爾康面前只剩下了最后一關(guān)。

阿爾康回憶說(shuō)：“他們唯一會(huì)考慮使用苔蘚抑素的情況是，我們證明它能有效阻止淀粉樣蛋白。他們感興趣的是這個(gè)，而不是對(duì)突觸的保護(hù)或改善作用?！?strong>但是突觸的損害會(huì)導(dǎo)致阿爾茲海默癥患者的記憶力及其他認(rèn)知能力下降，阿爾康認(rèn)為這才是治療疾病的關(guān)鍵。

該公司（為避免影響未來(lái)合作，他拒絕透露公司名）沒(méi)采用這個(gè)方案。公司選擇了其他更好的消除淀粉樣蛋白的方法，并不怎么關(guān)心突觸保護(hù)。阿爾康之后聯(lián)系合作的制藥公司們的態(tài)度都差不多：一直在說(shuō)淀粉樣蛋白。“基本沒(méi)有我沒(méi)找過(guò)的公司，”他說(shuō)道。

這不是在責(zé)備這些財(cái)力雄厚的制藥公司，如果他們七年前就支持苔蘚抑素，現(xiàn)如今就會(huì)有治療阿爾茲海默癥的方法。今年 1 月發(fā)表在《阿爾茲海默癥雜志》（Journal of Alzheimer’s Disease）上的數(shù)據(jù)顯示，這種實(shí)驗(yàn)性藥物在小規(guī)模臨床試驗(yàn)中取得的效果一般。不過(guò)，它對(duì)一些患者的認(rèn)知功能有了足夠的改善。Neurotrope BioScience 確信這些改善是真實(shí)存在的，并打算進(jìn)行更大規(guī)模的研究。

直到現(xiàn)在阿爾茲海默癥患者還無(wú)藥可救，這一狀況沒(méi)準(zhǔn)還會(huì)持續(xù)多年。人們必須反思，是什么造成了這么糟糕的結(jié)果？

羅巴基斯一直能得到 NIH 的經(jīng)費(fèi)支持（包括與阿爾茲海默癥無(wú)關(guān)的研究），所以他的批評(píng)不是出于酸葡萄心理。但他感覺(jué)自己開(kāi)始被淀粉樣蛋白陣營(yíng)視為“叛徒”，因?yàn)樽约褐赋隽撕芏嘣摾碚摰娜毕?。他說(shuō)：“如果我的申請(qǐng)不再和淀粉樣蛋白有關(guān)，總有一天我會(huì)得不到經(jīng)費(fèi)，那將是一場(chǎng)艱苦的戰(zhàn)斗。他們非常自負(fù)，不能容忍自己犯錯(cuò)。那已經(jīng)不再是科學(xué)了?！?/span>

費(fèi)茲帕特里克說(shuō)，不難理解為什么數(shù)百名學(xué)者多年來(lái)一直在支持淀粉樣蛋白理論。她在 2018 年的一篇分析文章中寫道：“一個(gè)領(lǐng)域一旦認(rèn)準(zhǔn)了某個(gè)假設(shè)，資金、實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ?、培?xùn)等研究資源都會(huì)向那里傾斜。”由此給支持主流觀點(diǎn)的人們帶來(lái)了榮譽(yù)、獎(jiǎng)勵(lì)、賺錢的咨詢交易和高薪的學(xué)術(shù)職位。不用說(shuō)承認(rèn)錯(cuò)誤了，單是承認(rèn)懷疑，就能打擊到他們的自尊，威脅到他們的生計(jì)。

更難理解的是，即使付出了數(shù)十億美元的代價(jià)，即使基于該理論的實(shí)驗(yàn)性藥物屢遭失敗，制藥公司依然相信這個(gè)理論。一位長(zhǎng)期從事制藥研究的科學(xué)家最近加入了一家生物技術(shù)初創(chuàng)公司，他給出了一個(gè)解釋：如果公司高管批準(zhǔn)了一種淀粉樣蛋白藥物的開(kāi)發(fā)，但失敗了，他們不會(huì)因此丟掉工作，因?yàn)椤霸擃I(lǐng)域里最聰明的那幫人（指學(xué)術(shù)界）說(shuō)這條路沒(méi)錯(cuò)。但如果你批準(zhǔn)了另一種療法，然后它失敗了，那我只能祝你好運(yùn)了?！?/span>

不過(guò)越來(lái)越多的人認(rèn)識(shí)到，如果其他想法能早點(diǎn)得到更多支持，進(jìn)展可能會(huì)更快。目前這些想法開(kāi)始得到基礎(chǔ)研究和臨床試驗(yàn)的正視和驗(yàn)證了。比如 NIH 資助了一項(xiàng) 130 名患者參與的研究，研究抗病毒藥物能否幫助到他們；項(xiàng)目帶頭人、哥倫比亞大學(xué)的達(dá)旺厄爾·德瓦南特（Davangere Devanand）博士預(yù)計(jì)三年后會(huì)出結(jié)果。

隨著研究方向的逐漸增加，這里面或許會(huì)誕生能幫助阿爾茲海默癥患者，以及數(shù)千萬(wàn)未來(lái)患者的方法，佩里認(rèn)為，“這正是這個(gè)領(lǐng)域的悲劇根源——我們本可以提前很多年就做到這些事。”